La revolució genòmica

Dels diferents camps de la biologia, la biomedicina ha sigut sens dubte un dels que han aportat més al coneixement global de la nostra espècie i de la nostra salut gràcies als desenvolupaments científics i tecnològics . La biomedicina, formalment definida com aquella disciplina que permet estudiar els processos biològics amb l’objectiu final d’entendre malalties, trobar-hi un tractament i finalment aportar cures efectives, ha centrat bona part dels esforços globals dels últims anys amb una filosofia comuna a altres àrees: hem d’entendre les bases de les malalties per fer-ne una millor previsió i un tractament més personalitzat.

A nivell mundial l’esperança de vida s’ha allargat a un ritme vertiginós alhora que baixava la mortaldat infantil, cosa que no es podria explicar sense un èxit col·lectiu de la medicina i de totes tecnologies que aprofita. Són un exponent clar d’aquestes tecnologies, entre d’altres, les millores en la capacitat de diagnòstic via imatges de l’interior del cos (TAC, MRI o PET Scan), el disseny de medicines avançat, la bioinformàtica, el big data o la genòmica. En aquest article em centraré sobretot en la revolució genòmica com a base del coneixement i del futur de la biomedicina.

La revolució genòmica

Al meu entendre, la genòmica ja ha contribuït de manera decisiva, i contribuirà encara més en el nostre futur pròxim, a la salut de les persones. S’entén per genoma el conjunt de la informació genètica d’un individu. Aquesta informació està emmagatzemada en una petita part (0,2%) fora del nucli, dins dels orgànuls anomenats mitocondris, però la immensa majoria la trobem dins la part nuclear de la cèl·lula, amb una informació total codificada en 6 x 109 bases químiques (2 còpies de 3 bilions de nucleòtids) anomenada ADN (àcid desoxiribonucleic). Tenir accés a aquesta informació és el que es coneix com a seqüenciar un genoma. Generalment el procés estàndard consisteix en extreure l’ADN de les cèl·lules obtingudes en una mostra de sang, modificar aquest ADN perquè sigui llegible i introduir-lo en unes màquines especialitzades. El resultat són fitxers electrònics amb la seqüència de nucleòtids (As, Ts, Cs i Gs) disposats a ser analitzats. Però, abans que res, és molt important que ens preguntem si tota la inversió tecnològica i de coneixement en la genètica val la pena.

Quines eren les premisses per estudiar la genètica d’una persona?

El fonament bàsic per accedir a la seqüenciació genètica d’un individu és que la majoria de malalties tenen alguna base genètica. D’entre les més senzilles, ja s’ha pogut determinar que 1.500 estan causades per mutacions úniques associades a un únic gen (aquella part del genoma que codifica proteïnes en la part funcional d’un organisme, que correspon aproximadament a 23.000 gens i que ocupa gairebé un 5% del genoma). Les malalties més comunes, però, són les anomenades complexes (el càncer, l’obesitat o moltes cardiopaties, per exemple), ja que depenen de més d’un gen, i la interacció amb el medi ambient i l’estil de vida hi juga un paper molt important.

Les malalties complexes rarament es poden explicar de manera senzilla per una única variant en un gen, i és per això que, per a moltes, parlem d’un conjunt de mutacions en diferent gens associades a la malaltia amb diferents graus d’actuació, perquè és molt més difícil implicar de manera directa la genètica en el desenvolupament d’aquestes malalties. Malgrat aquestes complexitats, conèixer les bases genètiques de les malalties globalment ens permet, de moment encara moltes vegades de manera potencial, conèixer els gens implicats en la malaltia i, per tant, les seves bases moleculars, els seus mecanismes de control i els seus efectes. Això permet obtenir un diagnòstic primerenc més acurat i, mitjançant el desenvolupament de tests genètics per detectar la predisposició a certes malalties, prevenir-les, de manera que es pot evitar l’exposició a certs factors ambientals o dietaris que puguin afavorir l’aparició de malalties complexes a les quals som sensibles. Finalment, hi ha la teràpia gènica o farmacogenòmica, que fa possible dissenyar medicaments específics per a un patró genètic determinat.

S’ha de reconèixer que moltes d’aquestes promeses ja haurien de ser realitat al segle XXI, perquè no és la primera vegada que es plantegen, però encara no s’ha aconseguit materialitzar-les. El projecte Genoma Humà, que aspirava a construir la primera recomposició bioinformàtica completa del genoma humà, ja basava bona part del seu finançament (uns 3.000 milions de dòlars) en el potencial estalvi econòmic derivat de la reducció de cures pal·liatives gràcies a un ús de la genètica basada més en la prevenció de les malalties que en la seva curació. Però, un cop més, la biologia ens va demostrar que tendim a infravalorar-la, i el primer genoma humà (publicat l’any 2001), tot i que ens ha ajudat molt a comprendre millor les bases genètiques dels organismes, encara no ha sigut concloent per predir-les amb la certesa que necessitàvem i curar-les amb la precisió que volíem. En gran mesura, es va infravalorar la complexitat genètica i biològica de l’ésser humà i es va assumir, per exemple, que generar una única interpretació de les diferències en la genètica humana plasmades en un únic genoma humà de referència, serviria com a representació global de tota la humanitat. Això s’ha demostrat insuficient, atès que la variabilitat personal genètica de cada individu era (i és) més gran i complexa del que s’esperava.

Llavors, amb l’objectiu de poder caracteritzar la genètica personalitzada de cada persona, els últims 10 anys han sorgit una sèrie de tecnologies per poder ocupar un mercat molt llaminer: la seqüenciació clínica en hospitals. És per això que diferents companyies han començat una cursa d’inversions per dotar els investigadors i els metges de les eines per llegir un genoma humà de la manera més ràpida i directa possible. Avui en dia, el 2019, aquest procés dura uns pocs dies i costa poc menys de 1.000 €. De tota manera, tot té un preu. La qualitat d’aquests nous genomes llegits no es pot comparar amb la del que es va generar el 2001 (genoma de referència) i, per tant, encara és necessari utilitzar aquell genoma (el del 2001) per fer-ne la comparativa adequada i poder extreure una part de les diferències totals entre el de referència i el dels pacients avaluats.

Com trobem les causes genètiques de malalties senzilles?

Un cop l’accés a la lectura dels genomes de poblacions deixa de ser esporàdic, es pot començar a analitzar les variants genètiques trobades en pacients afectats i que no es troben en la població en general. Aquí és on, al meu entendre, comença la cursa per resoldre les bases genètiques senzilles de moltes malalties rares. Un dels exemples més coneguts prové precisament de l’estudi de 10 pacients amb la síndrome de Kabuki. Aquesta malaltia, present només en 1 de cada 32.000 naixements, afecta diferents parts del cos amb diferents graus i sobretot s’exposa en unes característiques facials reconeixibles. Quan es llegeix el genoma d’un individu humà i es compara amb el de referència, es troben uns 3 milions de diferències de mitjana. La pregunta rellevant és, per tant, quines variants d’entre aquests 3 milions és la rellevant per a la malaltia. L’estratègia seguida generalment, i que ja va ser utilitzada en aquest estudi, va consistir en un seguit de passos per anar reduint de manera progressiva l’univers de mutacions a considerar com a causals. Primer, es van trobar quines mutacions eren compartides en els 10 pacients afectats. El següent pas va ser eliminar d’aquest grup en comú aquelles mutacions que ja eren en els centenars d’individus de la població general (no afectada per Kabuki) que hi havia disponibles en bases de dades públiques. Això encara deixava milers de mutacions (però ja no milions) com a potencials candidates. Per acabar, van mirar quina part d’aquestes mutacions afectaven la part codificant del genoma (els gens, aquell 5% que codifica proteïnes) i, finalment, el grau d’afectació d’aquestes mutacions, de manera que només es van quedar amb aquelles mutacions que tenen un impacte greu en la conformació dels gens. Per sorpresa (i malauradament poc habitual en altres malalties), en aquest cas es va acabar trobant una única mutació en un sol gen que complís els quatre criteris, de manera que així es va obrir la via per generar medicines especifiques que puguin complementar les funcions que feia aquest gen que no sintetitza les proteïnes igual que la resta de la població.

Aplicacions de la genòmica a la biomedicina

Però l’ús de la genòmica no es limita a la definició molecular de les malalties rares. Fins avui, una de les principals maneres d’estudiar la genètica del fetus continua sent l’amniocentesi, que és una tècnica invasiva amb un risc petit però no negligible d’afectar al fetus. En aquest sentit, la capacitat de llegir l’ADN, fins i tot en quantitats molt petites, promet revolucionar la capacitat d’accedir al genoma sencer del fetus. Durant l’embaràs, a la placenta, hi ha intercanvi de sang entre la mare i el fetus. Aquest fet pot ser aprofitat amb eines genòmiques per estudiar sang perifèrica de la mare i buscar aquelles variants que no són pròpiament seves ni del pare per aïllar les potencials variants pròpies del fetus. D’aquesta manera, d’una manera no invasiva, es pot disposar d’una informació molt precisa i global sobre el genoma del fetus.

En general, la medicina personalitzada o de precisió es basa en la premissa que tots som diferents i que aquestes diferències genètiques són importants, atès que tenen el potencial de permetre teràpies òptimes i individualitzades per a les persones o evitar reaccions adverses als medicaments, alhora que permeten estudiar quin medicament va millor per a cada patrimoni gènic. Una aproximació d’aquest estil hauria de donar com a resultat una reducció dels costos de tractament. Així, el coneixement de la genètica de qualsevol persona ens hauria de servir per tenir la informació necessària per poder fer una detecció precoç de malalties o fins i tot modificar hàbits o dietes per compensar o endarrerir els seus potencials efectes.

Però, clarament, aquesta combinació de capacitats de llegir l’ADN de molt poc material (fins i tot d’una única cèl·lula!) amb la idea de la medicina personalitzada ens ha obert la porta a unes quantes sorpreses. Una és el fet que no totes les cèl·lules del cos humà tenen les mateixes variants genòmiques. La diferència interindividual ja va ser poc reconeguda en dissenyar el primer genoma humà (el de referència), però és que en aquell moment no es va considerar plausible que totes les cèl·lules que componien un individu humà no fossin iguals. Però ara sabem que no es així: al llarg del desenvolupament de l’embrió, en cada divisió cel·lular hi ha una probabilitat, petita però no negligible, que fa que al llarg del desenvolupament de l’ésser humà, amb un producte final de trilions de cèl·lules, es creïn mutacions diferents de les que inicialment hi havia al moment de la concepció. Aquestes mutacions, que no es passaran a la descendència, són el que anomenem mutacions somàtiques. No n’hi ha gaires, uns pocs milers, però ara ja sabem que existeixen, i que, en funció de si acaben impactant en aquell 5% del genoma que codifica proteïnes, són, avui en dia, l’objectiu de molts estudis com a potencials contribuïdors en diferents malalties. El principal problema d’aquesta línia d’investigació són els mètodes tècnics per detectar les mutacions somàtiques, ja que els genetistes ens trobem sovint amb el gran problema de poder diferenciar una variant del genoma amb una freqüència extremadament baixa dels errors intrínsecs associats a les tecnologies de la seqüenciació. De tota manera, les troballes més recents indiquen que podrien tenir un rol en diferents malalties neurològiques.

Càncer

Centrar-se precisament en les mutacions somàtiques i el seu impacte funcional ens porta a parlar del càncer. El càncer, amb un impacte global innegable, és avui la segona causa de mort al món. De fet, però, és un terme genèric que apliquem a una sèrie de malalties que afecten qualsevol part del cos i que es caracteritzen per una pèrdua de la identitat cel·lular lligada a un desenvolupament incontrolat que expandeix l’anomenat tumor fins i tot a fora de l’òrgan on s’origina. Seguint la idea explicada en el paràgraf anterior, durant aquest desenvolupament descontrolat s’acumulen una sèrie de mutacions, que, donada la dinàmica expansiva de les cèl·lules i per un efecte fundador, poden arribar a ocupar una part no menor del component cel·lular del tumor. Aquest fenomen té un efecte substancial en la reacció que tenen aquests tumors a diferents tractaments. I és aquí on la genòmica personalitzada (o la medicina de precisió) té un dels camps amb més bons resultats. L’estudi de la genòmica de cada tumor és -i ho serà cada cop més- una eina molt important per valorar mèdicament quin tractament aplicar a cada càncer de manera individualitzada. I no només això, estudis recents han pogut seguir com les variants genètiques van canviant en la progressió d’un tumor amb el seu consegüent tractament i fins i tot en cas de recaigudes, i han descobert que, paral·lelament a molts processos evolutius, aquestes mutacions tenen uns processos de selecció i poblacionals -com el resultat del coll d’ampolla- generats en tractaments agressius. Si després del tractament torna a haver-hi una recaiguda, això implica una nova expansió incontrolada de cèl·lules, moltes vegades generades per un grup de cèl·lules tumorals diferents de les originals, i, per tant, amb unes característiques genòmiques diferents. Aquestes observacions han d’obrir la porta a la monitorització genòmica continuada dels tumors i a la contínua adaptació de medicaments i tractaments personalitzats davant de fenòmens genòmics canviants.

Microbiota

Un altre vessant en què l’accés a tecnologies genòmiques ens ha obert una nova mirada és l’estudi dels microbiomes. En els últims anys, hi ha hagut una revolució en la manera com entenem la relació de les cèl·lules del nostre cos amb els seus cohabitants: els bacteris que viuen amb nosaltres (dins nostre). Els bacteris són de 10 a 50 vegades més petits que les cèl·lules humanes, però n’hi ha una proporció de 10:1 a favor dels bacteris. S’estima, per tant, que hi ha de l’ordre de 300 trilions de bacteris (300.000.000.000.000.000.000!) vivint en aparent harmonia (i menjant, reproduint-se i lluitant) en cadascuna de les persones que llegeixen aquest text. Juntes contribueixen a entre 1 i 2 quilograms del pes corporal total dels humans i, de fet, hi ha propostes que consideren el conjunt dels bacteris d’un organisme com un òrgan en ell mateix. Aquest microbioma té una varietat de funcions relacionades amb la immunitat, la defensa contra patògens i la nutrició de l’hoste i cada cop més entenem que l’hoste i el microbioma interaccionen per al bon funcionament de l’organisme (nosaltres).

Gràcies a les tecnologies genòmiques que ens permeten llegir l’ADN (tot l’ADN i de qualsevol ésser viu), quan extraiem ADN de teixits humans, extraiem no només el genoma de l’hoste (l’humà) sinó que podem accedir també a la informació genètica dels bacteris que hi cohabiten. Això és la genètica del microbioma. Avui en dia ja sabem que la composició en quantitat i en espècies concretes de bacteris està molt relacionada amb diferents tipologies del nostre fenotip. Així, sabem que diferents malalties estan en part condicionades per la microbiota que tenim, com per exemple al·lèrgies, obesitat o, fins i tot, algun tipus de càncer o malalties mentals. D’altra banda, es comença a entendre la relació íntima que també s’ha vist entre reaccions a medicaments i la seva eficiència amb la composició de microbiotes del pacient. Clarament, la dieta hi té un paper fonamental, però voldria remarcar que el fet que la dieta sigui important no vol dir que tinguem la capacitat de modificar a voluntat la microbiota amb dietes dirigides o complements.

Sigui com sigui, la genòmica ens ha obert tot un ventall de possibilitats i hi ha una sèrie de tendències globals que no es poden ignorar i que ens fan pensar que la genòmica formarà part de la nostra vida (clínica i no clínica) amb uns resultats tot i que no del tot certs. En una trobada recent de genetistes americans es van fer una sèrie de prediccions per als pròxims 5 anys que incloïen proclames tan rellevants com ara que tindrem el genoma sencer del 0,1% de la població mundial, la qual cosa implica informació genètica de més de 7 milions de persones, que tindrem resoltes més del 95% de les malalties rares de base genètica senzilla o que podrem comprendre enteses (tot i que no resoldre) més de 1.000 malalties complexes.

L’edició genètica

Finalment, voldria mencionar el tema de l’edició genètica. La capacitat de modular a voluntat la genètica dels individus no és nova. En el fons, la domesticació o els cultius també són una manera no invasiva d’acabar tenint els trets desitjats mitjançant creuaments dirigits, però en aquest cas em refereixo a la intervenció directa a l’ADN nuclear per treure i posar variants noves a voluntat. El canvi radical que hi ha hagut els últims anys deriva de quan una nova tècnica molecular ha posat a l’abast de qualsevol laboratori molecular del món aquesta possibilitat d’una manera (en teoria) molt acurada i barata. Els dubtes ètics generats, que per sort estan sent discutits a nivell planetari, aposten per la utilització de la modificació genètica per curar malalties i no per millorar l’espècie (vulgui dir el que vulgui dir millorar ). Així doncs, ja s’han dut a terme els primers estudis que demostren la potencialitat benigna de la tècnica. La controvèrsia, però, ha trigat molt poc a arribar després que un científic xinès que, de manera no aprovada per la seva universitat ni pel sistema d’investigació nacional, va modificar genèticament els primers embrions humans, que després es van transnformar en els primers humans nascuts amb aquesta tecnologia. Ara, malauradament, ja només el temps ens pot dir les conseqüències d’aquest experiment.

Per acabar, i donats els antecedents mencionats en aquest text, crec que en els pròxims 20 anys podem esperar un món on la genòmica participarà activament en les nostres vides amb la predicció de malalties, el seu tractament i potencialment el modelatge de la nostra espècie. Crec que és esperable un futur en què el genoma de tothom sigui analitzat al moment de nèixer de manera rutinària (com a mínim al Primer Món) i en què el càncer no sabem si estarà erradicat però, en tot cas, estarà monitoritzat i tractat de manera individualitzada, possiblement cèl·lula a cèl·lula. En el futur farem edició genètica humana, i possiblement, no només per curar. En tot cas, la combinatòria de la lectura ràpida de l’ADN de qualsevol persona lligada a la incipient (per ara) capacitat de modificar-lo obre, sens dubte, una nova era en la biomedicina que idealment hauria de donar com a resultat millors tractaments de malalties fins ara incurables o devastadores per, finalment, haver d’afrontar el problema final: millores de les condicions del cos humà en el procés d’envelliment, un procés que, de fet, ens condemna, de moment, a un final ineludible.