Sabem d'on venen els nous fàrmacs per perdre pes, però no per què funcionen

MarylandCada cert temps apareix un medicament amb el potencial de canviar el món. Segons els experts sanitaris, l’última novetat a oferir aquesta possibilitat són els nous fàrmacs per tractar l’obesitat: l’Ozempic, el Wegovy, el Mounjaro i d’altres que podrien sortir al mercat ben aviat. Encara és d’hora, però el cert és que mai no ha existit res com aquests medicaments. Jonathan Engel, historiador de la medicina i la sanitat del Baruch College de Nova York, els qualifica de revolucionaris.

L’obesitat afecta quasi al 42 % dels adults als Estats Units i, malgrat això, ens hem mostrat "impotents” davant d’aquest mal, apunta Engel. La recerca per trobar possibles tractaments contra el trastorn ha desembocat en fracassos. Les farmacèutiques hi van perdre l’interès i eren molts els directius que creien, com la majoria de facultatius i de la població, que l’obesitat era una falta moral i no pas una patologia crònica. Mentre altres medicaments descoberts en els darrers decennis contra mals com el càncer, les malalties cardiovasculars i l’Alzheimer van ser fruit d’un procés lògic que es va traduir en dianes clares per als dissenyadors de fàrmacs, el camí que va conduir al desenvolupament de medicaments contra l’obesitat va ser diferent.

De fet, hi ha molts elements relacionats amb aquests medicaments que encara estan envoltats d’un vel de misteri. S’ha descobert accidentalment que exposar el cervell a una hormona natural a nivells mai vistos en la natura provoca una pèrdua de pes. Els investigadors no saben ben bé per què, ni si els fàrmacs poden tenir efectes secundaris a llarg termini. “Tothom voldria poder dir que hi ha alguna explicació lògica i fer prediccions sobre què funcionarà”, comenta el doctor David d’Alessio, cap d’endocrinologia de l’Hospital Universitari Duke (Carolina del Nord, EUA) i assessor d’Eli Lilly i altres farmacèutiques. “De moment, no n’hi ha cap”, admet.

Missatge de calma

Per bé que els fàrmacs semblen segurs, els especialistes en obesitat fan una crida a la cautela, atès que els medicaments contra l’obesitat, com també els que combaten els nivells de colesterol alts o la hipertensió, s’han de prendre per un temps indefinit. En cas contrari, el pacient recupera el pes que havia perdut.

La doctora Susan Yanovski, codirectora de l’Oficina de Recerca sobre l’Obesitat de l’Institut Nacional de la Diabetis i les Malalties Digestives i Renals dels Estats Units, adverteix que caldria fer un seguiment als pacients per detectar-ne efectes secundaris poc freqüents però greus, tenint en compte, especialment, que encara es desconeix per què funcionen els fàrmacs. Tanmateix, cal tenir present que l’obesitat en sí està associada a una llarga llista de problemes mèdics greus, entre els quals hi ha la diabetis, les malalties hepàtiques i cardíaques, els càncers, l’apnea del son i els dolors articulars.

En alguns pacients, els medicaments en qüestió poden provocar nàusees i diarrea passatgeres, però el que compta és el seu efecte principal. Els pacients afirmen que perden les ganes de menjar constantment. S’atipen amb racions molt més petites. S’aprimen perquè mengen menys de manera natural, no perquè cremin més calories. De fet, els resultats d’un assaig clínic publicats recentment indiquen que el fàrmac Wegovy pot fer més que ajudar a perdre pes: també protegeix contra complicacions cardiovasculars, com ara infarts i ictus.

Assaig i error

De tota manera, encara es té una comprensió deficient de per què es produeixen aquests fenòmens. “A les empreses no els agrada el terme assaig i error”, comenta el doctor Daniel Drucker, que estudia la diabetis i l’obesitat a l’Institut de Recerca Lunenfeld-Tanenbaum de Toronto i assessora Novo Nordisk i altres farmacèutiques. Però el cert és que “van estar de sort”, assenyala.

Als anys 70, els tractaments contra l’obesitat eren l’últim en què pensava l'endocrinòleg Joel Habener. Estava muntant el seu propi laboratori a l’Hospital General de Massachusetts i cercava un projecte de recerca difícil però factible. Es va acabar decantant per la diabetis, una malaltia causada pels alts nivells de glicèmia glucosa en sang i que se sol tractar amb injeccions d’insulina, una hormona que secreta el pàncrees i que ajuda les cèl·lules a emmagatzemar la glucosa.

A banda de la insulina, hi ha dues altres hormones que també intervenen en la regulació dels nivells de glicèmia: la somatostatina i el glucagó. En aquells moments, se sabia poc sobre la seva producció. Habener va decidir estudiar els gens que dirigeixen la producció de glucagó en les cèl·lules i això el va portar a topar amb una autèntica sorpresa. A principis dels 80, va descobrir una hormona, el GLP-1, que regula de manera exquisida els nivells de glucosa en sang. Era perfecte com a tractament de precisió per substituir les injeccions d’insulina, que venien a ser com matar mosques a canonades. Un altre investigador, el doctor Jens Juul Holst, de la Universitat de Copenhaguen, va ensopegar amb la mateixa descoberta de manera independent. Però hi havia un problema: quan el GLP-1 s’injectava, s’esfumava abans d’arribar al pàncrees. Havia de durar més temps.

El monstre del doctor Eng

L’èxit va venir d’un descobriment casual que, en el seu moment, no es va valorar. El 1990, John Eng, un investigador del Centre Mèdic d’Afers de Veterans del Bronx, buscava hormones desconegudes i interessants en la natura que poguessin resultar útils per desenvolupar medicaments. Quan es va assabentar a través d’una publicació dels Instituts Nacionals de Salut dels Estats Units que el monstre de Gila és capaç de mantenir els seus nivells de glicèmia estables quan no pot accedir a gaire aliment, va decidir centrar-se en aquest rèptil verinós. Els Instituts Nacionals de Salut van subvencionar la recerca. L’investigador va decidir buscar compostos químics a la saliva del llangardaix i hi va detectar una variant de l'GLP-1 que aguantava més temps.

El 2002, el doctor Eng la va patentar ell mateix i en va concedir la llicència a Amylin Pharmaceuticals, que va començar a provar-la com a fàrmac contra la diabetis. Als Estats Units, el medicament, conegut com a exenatida o Byetta, es va posar a la venda el 2005. Però calia injectar-se el Byetta dos cops al dia, la qual cosa en desincentivava l’ús. Els químics de les farmacèutiques cercaven versions encara més duradores de l'GLP-1.

Després d’un tediós procés d’assaig i error, Novo Nordisk va produir la liraglutida, un fàrmac homòleg de l'GLP-1 que durava prou per reduir les injeccions diàries a una. Als Estats Units, l’empresa el va batejar comercialment com a Victoza i l’Administració d’Aliments i Medicaments (FDA, en les sigles en anglès) en va autoritzar la comercialització com a tractament contra la diabetis el 2010. El cas és que el fàrmac va resultar tenir un efecte secundari inesperat: una pèrdua de pes moderada.

L’obesitat s’havia convertit en una via morta per a la indústria farmacèutica. Cap dels fàrmacs provats en assajos funcionava bé i tots els que aconseguien un cert aprimament, encara que fos moderat, tenien efectes secundaris greus.

Rates famolenques

Novo Nordisk, que avui dia concentra un 45,7 % del mercat mundial d’insulina, es veia a sí mateixa com una empresa centrada en la diabetis. I punt. Però una científica de la farmacèutica, Lotte Bjerre Knudsen, no podia deixar de donar tombs als resultats prometedors dels estudis sobre el fàrmac homòleg de l'GLP-1 que aguantava prou per injectar-se’l un sol cop al dia.

Estudis d’investigadors acadèmics van descobrir que les rates perdien la gana si se’ls injectava GLP-1 al cervell. En un bufet lliure, els subjectes humans a qui s’administrava un degoteig intravenós de GLP-1 menjaven un 12 % menys que aquells a qui s’administrava un placebo. Així doncs, per què no estudiar-lo com a fàrmac contra la diabetis i l’obesitat alhora?, va preguntar Knudsen.

Finalment, després que la liraglutida obtingués l’aprovació com a fàrmac contra la diabetis el 2010, la proposta de Knudsen d’estudiar-la com a remei per perdre pes va prosperar. El 2014, després de fer assajos clínics, la FDA la va aprovar als Estats Units com a medicament contra l’obesitat amb el nom comercial de Saxenda. La dosi era aproximadament el doble de la utilitzada contra la diabetis. Els pacients perdien prop d’un 5 % del pes corporal, un percentatge modest.

Més enllà de la diabetis

Malgrat els progressos en l’àmbit de la pèrdua de pes, Novo Nordisk va continuar centrant-se en la diabetis, mirant de trobar una fórmula perquè els pacients no s’haguessin de punxar cada dia. D’aquests esforços en va sorgir un altre fàrmac homòleg de l'GLP-1, la semaglutida, que tenia una durada que feia possible que els pacients es punxessin només un cop per setmana. El 2017, va rebre l’aprovació del regulador nord-americà i avui dia es ven amb el nom d’Ozempic. Aquest nou medicament també feia perdre pes: un 15 %, és a dir, tres vegades el percentatge del Saxenda (el d’administració diària), tot i que, d’entrada, no hi havia cap motiu que ho expliqués. Tot d’un plegat, la companyia tenia entre mans el que semblava un tractament revolucionari contra l’obesitat.

Però Novo Nordisk necessitava l’aprovació de l’FDA per a aquest ús concret. El 2018, l’empresa va posar en marxa un assaig clínic i tres anys més tard va arribar l'aprovació del fàrmac per combatre l'obesitat amb una injecció setmanal i una dosi màxima més elevada. Va anomenar-lo Wegovy. Però fins i tot abans de la seva aprovació, els pacients ja havien començat a prendre’s l’Ozempic contra l’obesitat. Novo Nordisk, als anuncis de l’Ozempic, mencionava que molts dels qui el prenien s’aprimaven. I aquesta insinuació va resultar ser més que suficient. Ben aviat, explica el doctor Jeffrey Mechanick, endocrinòleg de la Facultat de Medicina Icahn de l’Hospital Mont Sinaí, els pacients es van abatre sobre l’Ozempic. Els metges el receptaven a pacients no diabètics, amb independència del que digués la FDA. Alguns metges registraven els pacients com si tinguessin prediabetis per tal que l’assegurança els cobrís el fàrmac.

El 2021, les notícies segons les quals l’Ozempic feia perdre pes van arribar al punt àlgid, impulsades per les xarxes socials, una febre general per l’aprimament i la promoció agressiva de Novo Nordisk, apunta la doctora Caroline Apovian, codirectora del Centre de Gestió del Pes i Benestar de l’Hospital Brigham i de Dones i assessora de Novo Nordisk i altres empreses. L’Ozempic estava en boca de tothom, malgrat que el fàrmac aprovat contra l’obesitat aquell mateix any era el Wegovy.

Enguany, al juliol s’han emès 94.000 prescripcions setmanals de Wegovy per unes 62.000 d’Ozempic als Estats Units. Tot i això, la demanda de Wegovy és tal que la companyia és incapaç de produir-ne prou, explica la seva portaveu, Ambre James-Brown. Per tant, de moment, mentre n’incrementa la producció, la farmacèutica ven el medicament només a Noruega, Dinamarca, Alemanya i els Estats Units. A més, és freqüent que a les farmàcies d’aquests països hi hagi desabastiment.

Més medicaments, més misteris

El motiu pel qual l’Ozempic i el Wegovy són tant més eficaços que el Saxenda és un misteri. ¿Com s’explica que una injecció setmanal desencadeni una pèrdua de pes molt més important que una de diària? Segons Randy Seeley, investigador de l’obesitat de la Universitat de Michigan, el que fan els medicaments és exposar el cervell a nivells hormonals mai vistos en la natura. D’altra banda, afegeix, al cervell “els fàrmacs es dirigeixen a llocs fora del comú”. No només s’adrecen a zones que es creu que controlen la ingesta excessiva d’aliments. “Si estiguessis dissenyant un medicament, diries que és una mala idea”, comenta el doctor Seeley, que ha assessorat Novo Nordisk i Eli Lilly, entre altres farmacèutiques. Els dissenyadors de fàrmacs busquen la precisió: els medicaments han de dirigir-se només a les cèl·lules on se’ls necessita. El GLP-1, per la seva estructura química, ni tan sols hauria d’accedir a algunes àrees del cervell a les quals s’escola. “No ho entén ningú”, confessa el doctor Seeley.

Ara bé, el Wegovy no és més que el començament. S’espera que enguany el fàrmac d’Eli Lilly contra la diabetis, conegut com a tirzepatida o Mounjaro, obtingui l’aprovació de l’FDA per a l’obesitat. En el Mounjaro, el GLP-1 es fixa a una altra hormona gastrointestinal, el GIP. La combinació de totes dues hormones pot provocar una pèrdua de pes mitjana d’aproximadament un 20 % del pes corporal. “Ningú no acaba d’entendre ben bé per què”, diu el doctor Drucker. Eli Lilly, per la seva banda, té un altre medicament, la retatrutida que, si bé encara es troba en les primeres etapes experimentals, sembla provocar una pèrdua de pes mitjana del 24 %. El fàrmac experimental d’Amgen anomenat AMG 133 podria ser encara millor, però resulta encara més enigmàtic. El GLP-1 hi està adherit a una molècula que bloqueja el GIP. No hi ha cap explicació lògica del fet que estratègies aparentment contràries funcionin.

Els investigadors es continuen meravellant davant d’aquests misteris bioquímics. Els metges i els pacients, al seu torn, extreuen les seves pròpies conclusions: els medicaments funcionen. Els pacients perden pes. A més, tot i que l’estigma de l’obesitat i l’estereotip cultural segons el qual les persones obeses no s’esforcen prou per aprimar-se perduren, alguns experts es mostren optimistes. Afirmen que ara els pacients ja no s’han de culpar o sentir-se uns fracassats si no s’aprimen. “L’era de «surt i fes règim i exercici» s’ha acabat”, assenyala el doctor Rudolph Leibel, professor de recerca sobre la diabetis del Centre Mèdic de Columbia Irving. “Ara, els metges tenen eines per tractar l’obesitat”.

Copyright The New York Times