Què ens poden dir un guepard, un armadillo i un narval sobre l'ADN humà?

Fa vint anys que els científics van crear el primer esborrany del genoma humà, els 3.000 milions de lletres genètiques d’ADN que estan entortolligades dintre de la major part de les nostres cèl·lules. Els científics lluiten encara avui per desxifrar-lo.

Però una sèrie d’estudis publicats recentment a la revista Science han il·luminat amb força els foscos amagatalls del genoma humà després de comparar-lo amb el de 239 mamífers, entre els quals hi ha narvals, guepards i armadillos peluts i cridaners.

L’anomenat Projecte Zoonomia, que ha seguit el rastre d’aquesta evolució genòmica durant els últims 100 milions d’anys, ha tret a la llum milions de trams d’ADN humà que han canviat poc des que els nostres avantpassats, amb pinta de musaranyes, corrien a l’ombra dels dinosaures. Segons ha descobert aquest projecte, és probable que aquests antics elements genètics duguin a terme avui funcions essencials al nostre cos i que les mutacions que s’hi produeixin ens posin en risc de patir una sèrie de malalties.

La força del projecte rau en la gran quantitat de dades analitzades: no només els genomes, sinó també els experiments fets amb milers de fragments d’ADN i dades d’estudis mèdics, segons el que explica Alexander Palazzo, genetista de la Universitat de Toronto que no ha participat en el treball i que afegeix: “Així és com s’ha de fer”.

Els genomes dels mamífers també han permès a l’equip de Zoonomia identificar fragments d’ADN humà amb mutacions radicals que els diferencien dels d’altres mamífers. Algunes d’aquestes adaptacions genètiques potser van tenir un important paper en l’evolució d’un òrgan voluminós i complex com el nostre cervell.

Els investigadors només han temptejat molt per sobre les possibles revelacions de la seva base de dades. Altres investigadors diuen que la base servirà de mapa del tresor per guiar posteriors exploracions del genoma humà.

Com diu Jay Shendure, genetista de la Universitat de Washington que no ha participat en el projecte: “El gresol de l’evolució ho veu tot”.

Interruptors essencials

Els científics saben des de fa temps que només una minúscula fracció del nostre ADN conté els anomenats gens codificadors de proteïnes, que produeixen proteïnes fonamentals, com ara els enzims digestius de l’estómac, el col·lagen de la pell i l’hemoglobina de la sang. Els 20.000 gens codificadors de proteïnes representen només l’1,5% del nostre genoma. L’altre 98,5% és molt més misteriós.

Els científics han descobert que alguns fragments d’aquest ADN inescrutable ajuden a determinar quines proteïnes es produeixen en determinats llocs i en determinats moments. Altres trossos d’ADN funcionen com uns interruptors d’encesa que activen els gens que tenen a prop. I d’altres poden ampliar la producció d’aquests gens. I també n’hi ha que funcionen com a interruptors d’apagada.

Després de minuciosos experiments, també s'han descobert milers d’interruptors arraulits en llargs trams d’ADN que aparentment no serveixen de res: és el que alguns biòlegs en diuen ADN brossa. El nostre genoma conté, per exemple, milers de còpies trencades de gens que ja no funcionen i vestigis de virus que van envair els genomes dels nostres avantpassats remots.

Però els científics encara no poden analitzar directament el genoma humà i identificar-ne tots els interruptors. És el que diu Steven Reilly, genetista de l'Escola de Medicina Yale i un dels més de 100 membres de l’equip de Zoonomia: “No entenem el llenguatge que fa que tot això funcioni”.

Quan el projecte es va posar en marxa fa més d’una dècada, els investigadors estaven d’acord que l’evolució els ajudaria a desxifrar aquest llenguatge. Creien que els interruptors que duren milions d’anys probablement són fonamentals per a la nostra supervivència.

Les mutacions afecten aleatòriament l’ADN de totes les espècies en cada generació. Si afecten un tros d’ADN que no és essencial, no fan cap mal i potser es transmeten a les generacions futures.

En canvi, les mutacions que destrueixen un interruptor fonamental probablement no es transmetran. Però sí que poden matar un mamífer; per exemple, desactivant gens essencials per al desenvolupament dels òrgans. Com diu Kerstin Lindblad-Toh, una genetista del Broad Institute i la Universitat d’Uppsala que ha posat en marxa el Projecte Zoonomia: “Et pots quedar sense ronyó”.

Kerstin Lindblad-Toh i els seus col·legues van concloure que havien de comparar més de 200 genomes de mamífers per fer un seguiment d’aquestes mutacions al llarg dels últims 100 milions d’anys. Han col·laborat amb biòlegs especialitzats en fauna salvatge per obtenir teixits d’espècies distribuïdes per tot l’arbre evolutiu dels mamífers.

Il·luminar les mutacions

Els científics han analitzat la seqüència de lletres genètiques –conegudes com a bases– de cada genoma i les han comparat amb les seqüències d’altres espècies per dilucidar com van sorgir les mutacions en diferents branques de mamífers mentre evolucionaven a partir d’un avantpassat comú.

Com explica Katherine Pollard, una experta en dades dels Gladstone Institutes de San Francisco que ha ajudat a crear la base de Zoonomia: “Vam haver de fer molta feina informàtica”.

Els investigadors han descobert que un nombre relativament baix de bases del genoma humà –330 milions, és a dir, al voltant del 10,7%– van experimentar escasses mutacions a totes les branques de l’arbre dels mamífers, senyal que eren essencials per a la supervivència de totes aquestes espècies, inclosa la nostra.

Els nostres gens constitueixen una petita part d’aquest 10,7%. La resta és fora dels nostres gens i probablement comprèn elements que activen i desactiven els gens.

Segons els investigadors, les mutacions en aquestes parts del genoma que han canviat poc van ser perjudicials durant milions d’anys i encara ho són avui dia per a nosaltres. Les mutacions lligades a malalties genètiques solen alterar les bases que, segons les conclusions dels investigadors, han evolucionat poc aquests últims 100 milions d’anys.

Nicky Whiffin, genetista de la Universitat d’Oxford que no ha participat en el projecte, diu que als genetistes clínics els costa trobar mutacions causants de malalties fora dels gens codificadors de proteïnes i que el Projecte Zoonomia pot guiar els genetistes cap a regions no explorades del genoma rellevants per a la salut: “Això podria reduir moltíssim el nombre de variants que estem analitzant”.

Únicament humà

L’ADN que regeix l’essencial de la nostra biologia ha variat molt poc aquests últims 100 milions d’anys. Però, esclar, no som idèntics a les rates cangurs ni a les balenes blaves. Amb el Projecte Zoonomia els investigadors poden identificar mutacions del genoma humà que contribueixen a fer-nos únics.

Katherine Pollard es concentra en milers de trams d’ADN que no s’han vist modificats durant aquest període, excepte en el cas de la nostra pròpia espècie. Curiosament, molts d’aquests fragments d’ADN en ràpida evolució estan actius al cervell humà en fase de desenvolupament.

A partir de les noves dades, Pollard i els seus col·legues creuen que ara entenen com va trencar la nostra espècie amb 100 milions d’anys de tradició. En molts casos, el primer pas va ser una mutació que va crear per accident una còpia extra d’un llarg tram d’ADN. Aquesta mutació, a l’allargar el nostre ADN, li va fer canviar la manera de plegar-se.

Quan el nostre ADN es va tornar a plegar, un interruptor genètic va perdre el contacte amb un gen pròxim que estava sota el seu control. Però aleshores es va posar en contacte amb un de nou. L’interruptor va experimentar amb el temps unes mutacions que li van permetre controlar el seu nou veí. La investigació de Pollard apunta que alguns d’aquests canvis van ajudar les cèl·lules del cervell humà a créixer més temps durant la infància, un pas crucial en l’evolució del nostre cervell, un òrgan gros i poderós.

Un cervell més potent

El doctor Reilly, de Yale, ha descobert altres mutacions que potser també van ajudar la nostra espècie a crear un cervell més potent: les que accidentalment retallen trossos d’ADN.

Analitzant els genomes dintre del Projecte Zoonomia, Reilly i els seus col·legues buscaven un ADN que hagués sobreviscut d’espècie en espècie, però que després hagués sigut eliminat en el cas dels humans. Van descobrir 10.000 supressions d’aquest tipus. La majoria estaven formades per poques bases, però algunes d’elles van tenir profundes repercussions en la nostra espècie.

Una de les supressions més sorprenents va alterar un interruptor d’apagada del genoma humà. És a prop d’un gen anomenat LOXL2, que està actiu al cervell en desenvolupament. Els nostres avantpassats van perdre una base d’ADN de l’interruptor. Aquest petit canvi va convertir l’interruptor d’apagada en un interruptor d’encesa.

Reilly i els seus investigadors han fet experiments per veure com es comporta la versió humana del LOXL2 a les neurones en comparació amb la versió estàndard dels mamífers. Els seus experiments fan pensar que el LOXL2 es conserva actiu en els nens més temps que no entre els simis joves. Se sap que el LOXL2 manté les neurones en un estat en què poden continuar creixent i traient branques. Per tant, el fet de mantenir-se actiu més temps durant la infància permetria al nostre cervell créixer més que el dels simis.

Com diu Reilly: “Això canvia la idea que tenim del funcionament de l’evolució. Si es trenquen coses del genoma, poden aparèixer noves funcions”.

Més mamífers

L’equip del Projecte Zoonomia té previst afegir més genomes de mamífers a la seva base de dades comparativa. Zhiping Weng, biòloga computacional de l’UMass Chan Medical School de Worcester, té un especial interès en analitzar 250 espècies més de primats.

La seva investigació dintre del Projecte Zoonomia fa pensar que nombrosos fragments d’ADN semblants a virus es van multiplicar en els genomes dels nostres avantpassats simiescos, inserint-hi noves còpies seves i cablejant de nou, durant aquest procés, els nostres interruptors d’apagada i encesa. Si Weng compara més genomes de primats, es podrà fer una idea més clara de com aquests canvis han refet el cablejat del nostre.

“Encara estic molt obsessionada amb el que em fa ser humana”, diu.