Una teràpia que 'roba' el combustible al càncer de pell

BarcelonaLa carrera per estrènyer el setge al càncer s'orienta al descobriment de les mutacions que poden fer els tumors més vulnerables als tractaments. La comunitat científica els classifica depenent de la seva composició molecular per poder triar i dirigir eficientment els medicaments contra aquests talons d'Aquil·les, generant menys efectes secundaris i augmentant les possibilitats de curar (o cronificar) la malaltia. En el cas del càncer de pell, anomenat també melanoma, fins al 25% dels casos presenten alteracions a la proteïna NRAS, que s'associa al creixement descontrolat de les cèl·lules tumorals. Fins ara no existeix cap teràpia específica contra aquest subtipus oncològic, però se sap que tallar el subministrament d'energia a les cèl·lules pot evitar la seva proliferació. Ara, investigadors del Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR) investiguen si robant el combustible a les precursores del tumor, eminentment la glucosa, i fent servir un fàrmac ja en ús contra el càncer de fetge i de ronyó, el sorafenib, se'n pot revertir l'orfandat terapèutica. Segons un estudi publicat aquest dimarts a Nature Communications, en models animals aquesta teràpia ha aconseguit reduir la mida del tumor i, en alguns casos, directament els ha fet desaparèixer.

Cada any es diagnostiquen prop de 6.000 casos de melanoma a Espanya, 1.200 dels quals presenten la mutació NRAS. "La seva incidència ha crescut els últims deu anys i es preveu que les xifres es dupliquin de cara al 2040", explica el cap del grup de Recerca Biomèdica en Melanoma del VHIR, Juan Ángel Recio. Cada any, es diagnostiquen 325.000 casos nous al món i es produeixen prop de 90.000 morts. Fins ara s'han descobert fàrmacs eficaços per a la majoria de melanomes, però per a un de cada cinc casos –que són els que tenen la mutació NRAS– no existeix cap tractament específic. Segons Recio, de moment només han pogut comprovar l'eficàcia de l'ús del sorafenib i l'eliminació de la glucosa en models in vivo, però també destaca que en tots els casos s'hi havien empeltat teixits tumorals de pacients. És a dir, que les cèl·lules tumorals corresponien a malalts reals. "Després de vuit anys d'investigació, i amb tota la prudència del món, els resultats semblen bons i tenim confiança que es pugui obrir una finestra per provar la teràpia en humans. Com que, a més, està aprovada per altres malalties, potser podem fer-ho d'una manera més accelerada", afirma l'investigador.

L'equip del VHIR ha examinat les característiques del metabolisme de les cèl·lules del melanoma i han constatat que els tumors requereixen un consum elevat de glucosa per obtenir energia, fabricar components com proteïnes o àcids nucleics i generar una nova cèl·lula. Les cèl·lules tumorals es dupliquen molt ràpidament, però necessiten energia per fer-ho i els melanomes amb la mutació a la proteïna NRAS són especialment dependents de la glucosa en comparació a altres subtipus. De fet, tenen dificultats per buscar fonts d’energia alternatives. "Si no poden fer servir la glucosa, les cèl·lules tumorals acostumen a utilitzar-ne altres, s'hi adapten, però les que tenen les mutacions NRAS són molt poc flexibles i, si els treus el combustible, la seva flexibilitat per suplir-lo és molt limitada", detalla Recio.

Els resultats de l'estudi suggereixen que, quan s'elimina la glucosa, les cèl·lules activen vies de senyalització de supervivència diferents, entre les quals les proteïnes BRAF, que permeten el funcionament normal de les cèl·lules tot i les condicions adverses. Els investigadors van comprovar que, si es talla el subministrament de glucosa a les cèl·lules tumorals amb un compost, el fàrmac sorafenib és capaç d’inhibir aquest mecanisme alternatiu i impedir la supervivència de la cèl·lula. “Aconseguim que les cèl·lules de melanoma es tornin sensibles al tractament i morin de forma molt ràpida", afirma Recio.

Medicament en ús

L'equip va analitzar l’efecte d’aquesta estratègia en models animals: van implantar cèl·lules tumorals procedents de pacients per "entendre el paper de la NRAS al melanoma", segons Recio. Per simular la falta de glucosa a les cèl·lules tumorals, es va utilitzar un compost capaç d'imitar la glucosa però que no es pot metabolitzar de la mateixa manera. "Com que les cèl·lules tumorals necessiten més energia que les cèl·lules sanes, tenen més tendència a captar glucosa i, per tant, també atrapen més aquest compost que simula la falta de glucosa", expliquen des del VHIR.

Les conclusions de l'estudi liderat per Recio són dobles: d'una banda, perquè es planteja com una estratègia per atacar el punt flac d'aquest tumor; i, de l'altra, perquè demostra que el reposicionament farmacològic és, cada vegada més, una via terapèutica més prometedora. En concret, el sorafenib es fa servir des de fa temps en el càncer de fetge i el renal i, per tant, la seva toxicitat ja està testejada. "Ara estem intentant aconseguir fons per fer un assaig clínic amb aquest fàrmac, però som conscients que per fer-ho també necessitem reclutar prou pacients i depenem dels hospitals", admet l'investigador.

El VHIR ha fet aquesta investigació amb la col·laboració del Servei de Dermatologia de l’Hospital Universitari de la Vall d’Hebron, el grup de Càncer de Mama i Melanoma del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), la Universitat Rovira i Virgili (URV) i l’Institut d’Investigació Sanitària Pere Virgili (IISPV).