El genoma humà, desxifrat en la seva totalitat

Nova YorkDos decennis després que s’anunciés a so de bombo i platerets la confecció d’un primer esborrany del genoma humà, un equip de 99 científics l’ha desxifrat per fi en la seva totalitat. El col·lectiu ha completat buits extensos i ha corregit una llarga llista d’errors de versions anteriors. Tot plegat aporta una nova visió de l’ADN humà.

En les últimes setmanes el consorci que aplega els científics ha publicat en línia sis articles en què descriu el conjunt del genoma humà. En aquests moments, les dades, obtingudes amb molt d’esforç, són objecte de revisió per part de diverses revistes científiques. Segons els autors de la descoberta, aportaran a la comunitat científica una comprensió més aprofundida de la influència de l’ADN en el risc de patir malalties i del procés que permet a les cèl·lules conservar-lo en cromosomes escrupolosament ordenats, en lloc de garbuixos moleculars. Els científics, per exemple, han descobert més d’un centenar de gens desconeguts fins ara que podrien ser funcionals, i han identificat milions de variacions genètiques entre individus. Algunes d’aquestes variacions podrien estar relacionades amb malalties.

A Nicolas Altemose, investigador postdoctoral de la Universitat de Califòrnia (seu de Berkeley) i un dels integrants de l’equip, la visió del genoma humà sencer li provoca una sensació semblant a la de les imatges de Plutó des de prop captades per la sonda espacial New Horizons. “S’hi apreciaven tots els cràters, totes les tonalitats d’una cosa de la qual abans només teníem una comprensió molt vaga”, comenta. “És un somni fet realitat”.

Experts que no han participat en el projecte afirmen que els resultats permetran als científics examinar el genoma humà de manera molt més detallada. Trams extensos del genoma que fins ara estaven en blanc han quedat desxifrats amb una nitidesa que permet als científics començar-los a estudiar seriosament. “Els fruits d’aquesta iniciativa de seqüenciació són impressionants”, comenta Yukiko Yamashita, biòloga del desenvolupament de l’Institut de Recerca Biomèdica Whitehead de l’Institut Tecnològic de Massachusetts.

Els científics sabien des de fa dècades que els gens estaven repartits en 23 parells de cromosomes. Això no obstant, aquestes estructures microscòpiques estranyes amb forma de cuc seguien sent a grans trets desconegudes. A finals de la dècada dels 70, la comunitat científica ja era capaç d’identificar uns quants gens humans concrets i descodificar-ne la seqüència, però les eines eren tan rudimentàries que es podia dedicar tota una carrera a aïllar un sol gen. Cap a les acaballes del segle XX, una xarxa internacional de genetistes va decidir intentar seqüenciar tot l’ADN dels nostres cromosomes en el que es va anomenar Projecte Genoma Humà. Es tractava d’una iniciativa agosarada, atesa la quantitat de dades que calia seqüenciar. Els científics sabien que les cadenes bessones d’ADN de les nostres cèl·lules contenien aproximadament 3.000 milions de parells de lletres: un text tan extens que podria ocupar centenars de llibres.

Els límits del Projecte Genoma Humà

Quan l’equip del Projecte Genoma Humà va començar a treballar, la millor tecnologia que tenia a l’abast seqüenciava fragments d’ADN d’una llargària de només unes desenes de lletres, també conegudes com a bases. Els investigadors s’havien d’ocupar d’unir-les com les peces d’un trencaclosques gegantí. Per muntar el trencaclosques, buscaven fragments amb extrems idèntics, la qual cosa indicava que provenien de parts del genoma que se solapaven. Van trigar anys a anar recomponent els fragments seqüenciats per formar segments més llargs.

El 2000 la Casa Blanca va anunciar que la xarxa de científics havia enllestit el primer esborrany del genoma humà i l’any següent es van publicar detalls sobre el projecte. Tot i així, encara es desconeixien segments extensos del genoma i la comunitat científica tenia dificultats per esbrinar quin lloc corresponia a milions de bases. El genoma va resultar ser un trencaclosques tremendament difícil de recompondre partint de peces petites. Molts dels nostres gens són còpies múltiples pràcticament idèntiques entre elles. De vegades les diverses còpies porten a terme tasques diferents. Altres còpies, que es coneixen amb el nom de pseudogens, estan desactivades per l’efecte de mutacions. Així doncs, un fragment curt d’ADN procedent d’un gen també podria encaixar en altres. I, per acabar-ho d’adobar, els gens només representen un petit percentatge del genoma. La resta de components poden ser encara més desconcertants. Gran part de l’ADN està format per trams semblants als virus, que, en gran mesura, només tenen la funció de fer còpies de si mateixos que s’insereixen de nou al genoma.

A principis dels 2000, la capacitat dels científics de muntar el trencaclosques del genoma a partir de peces diminutes va millorar lleugerament. El van dividir en més fragments, que es van poder llegir amb més precisió, i van desenvolupar nous programes informàtics per unir-los formant segments de genoma més llargs. Cada cert temps, els investigadors publicaven l’últim esborrany del genoma humà, el més precís, conegut com a genoma de referència. Els científics l’utilitzaven com a guia per als seus projectes de seqüenciació. Els genetistes clínics, per exemple, catalogaven mutacions causants de malalties comparant els gens dels pacients amb els d’aquest genoma.

El perfeccionisme científic

El genoma de referència més recent datava del 2013. Era molt millor que la primera versió, però distava molt d’estar complet. Un 8% del seu contingut estava en blanc. “Bàsicament, hi faltava un cromosoma humà sencer”, comenta Michael Schatz, biòleg computacional de la Universitat Johns Hopkins. El 2019 dos científics (Adam Phillippy, biòleg computacional de l’Institut Nacional de Recerca sobre el Genoma Humà dels Estats Units, i Karen Miga, genetista de la Universitat de Califòrnia, seu de Santa Cruz) van fundar el Consorci Telòmer a Telòmer per completar la seqüenciació del genoma. El Dr. Phillippy va reconèixer que, en part, el que el va motivar a emprendre un projecte tan agosarat va ser la irritació que li causaven els buits. “És que em treien de polleguera”, comenta. “Agafa un trencaclosques d’un paisatge bonic, treu-ne cent peces i dona-hi un cop d’ull: és molt empipador per a un perfeccionista”.

El Dr. Phillippy i la Dra. Miga van publicar una convocatòria perquè altres científics se sumessin a l’esforç d’acabar el trencaclosques. Finalment, van aplegar 99 científics que treballaven directament en la seqüenciació del genoma humà i desenes més que hi col·laboraven en l’anàlisi de les dades. Han treballat a distància durant la pandèmia, coordinant-se a través de l’aplicació de missatges Slack. “Era una colònia de formigues sorprenentment bonica”, diu la Dra. Miga. El consorci ha pogut treure profit de màquines noves capaces de llegir trams d’ADN d’una llargada de desenes de milers de bases. A més, els investigadors van inventar tècniques per determinar en quin lloc del genoma encaixen determinades seqüències repetides especialment misterioses.

En total, els científics han afegit o corregit més de 200 milions de parells de bases al genoma de referència. Ara poden afirmar amb seguretat que el genoma humà té una llargada de 3.050 milions de parells de bases. Entre les noves seqüències d’ADN, hi han descobert més de 2.000 nous gens. La majoria sembla que estan desactivats per mutacions, però 115 semblen capaços de produir proteïnes (la funció de les quals podríem trigar anys a descobrir). Amb les dades actuals, el consorci calcula que el genoma humà conté 19.969 gens codificadors de proteïnes.

Ara que finalment disposen del genoma humà sencer, els investigadors podran examinar amb més detall les variacions que existeixen entre l’ADN d’una persona i d’una altra. Ja han descobert més de dos milions de nous punts del genoma en què hi ha diferències entre individus. El nou genoma també els ha permès evitar relacionar equivocadament determinades mutacions amb malalties.

“És un gran progrés per al nostre camp”, comenta el Dr. Midhat Farooqui, director d’oncologia molecular de l’hospital Children’s Mercy, situat a Kansas City (Estats Units), que no ha participat en el projecte. El Dr. Farooqui ha començat a utilitzar el genoma complet en la seva recerca sobre malalties rares que afecten els infants: compara l’ADN dels seus pacients amb els buits que tot just s’han completat amb l’objectiu de buscar-hi mutacions. Tanmateix, passar a utilitzar el nou genoma podria ser un repte per a molts laboratoris clínics, que hauran de traspassar tota la informació sobre els vincles entre gens i malalties a un nou mapa del genoma. “Es farà un gran esforç, però es tardarà uns anys”, diu la Dra. Sharon Plon, genetista mèdica del Baylor College of Medicine de Houston.

El Dr. Altemose té previst utilitzar el genoma complet per explorar una regió particularment misteriosa dels cromosomes anomenada centròmer. En lloc d’emmagatzemar gens, els centròmers fixen proteïnes que desplacen els cromosomes al voltant de la cèl·lula mentre es divideix. La regió del centròmer conté milers de segments d’ADN repetits. D’entrada, el Dr. Altemose i els seus companys van quedar sorpresos per les diferències existents entre les regions del centròmer d’una persona i les d’una altra. Aquesta observació sembla indicar que els centròmers han evolucionat ràpidament, a força que les mutacions hi inserissin nous fragments d’ADN repetit o en retiressin d’altres. Si bé una part d’aquest ADN repetit podria servir per separar els cromosomes, els investigadors també n’han trobat nous segments (alguns amb una llargada de milions de bases) que no semblen estar relacionats amb aquest procés. “No sabem què fan”, reconeix el Dr. Altemose. De tota manera, ara que les zones buides del genoma han quedat completades, el Dr. Altemose i els seus col·laboradors les podran examinar amb deteniment. “Estic molt il·lusionat per totes les coses que podem descobrir en el futur”, confessa.

Copyright The New York Times/Traducció: Ignasi Vancells