L’ADN dels primats permet entendre millor l’origen genètic de malalties humanes com la diabetis

Som primats. Encara que escriguem poemes, componguem simfonies i formulem teoremes, estem íntimament emparentats amb goril·les, ximpanzés i companyia. Per això, "estudiar els primats no és només un caprici de zoòlegs sinó que ens pot donar informació crucial sobre nosaltres mateixos", explica Tomàs Marquès-Bonet, investigador ICREA de l’Institut de Biologia Evolutiva (IBE) i catedràtic de genètica de la Universitat Pompeu Fabra.

Estudiar la genètica dels primats amb un grau de detall sense precedents és precisament el que ha fet un consorci d’investigadors de 24 països liderat per Marquès-Bonet. Els resultats constitueixen el catàleg genètic més complet que s’ha elaborat mai dels primats, i s’han publicat aquest dijous en un dossier especial de la revista Science integrat per vuit articles. Marquès-Bonet n’ha liderat tres i ha col·laborat en dos més. En conjunt, els treballs aporten informació sobre l’evolució i l’estat de conservació de primats de tot el món, apunten algunes claus per entendre l’origen genètic de malalties com la diabetis, el càncer o afeccions cardiovasculars en humans i permeten, per tant, crear possibles nous mecanismes terapèutics.

Mutacions comunes i no comunes

L’origen d’aquest treball és un article que Kyle Farh, actual vicepresident d’intel·ligència artificial de l’empresa d’anàlisi genètica Illumina, publicat el 2018 a la revista Nature Genetics. Farh es va basar en les dades genètiques del laboratori de Marquès-Bonet, que corresponien a prop de 150 grans simis (bonobos, ximpanzés, goril·les i orangutans), i va desenvolupar un algoritme per analitzar mutacions —és a dir, alteracions en l’ADN— relacionades amb l’aparició de tumors. Els resultats van revelar que la millor manera de saber si una mutació és maligna o innòcua és buscar-la en els genomes dels grans simis. Si hi és, el més probable és que no produeixi problemes greus de salut. Si no hi és, se l’ha de considerar candidata a generar malalties.

La raó és purament evolutiva. Les mutacions que donen lloc a malalties greus fan que l’individu que les porta tingui menys oportunitats de sobreviure, reproduir-se i, per tant, transmetre aquestes mutacions a les generacions futures, de manera que desapareix del genoma o roman en pocs individus. En canvi, si una mutació és freqüent en els grans simis, significa que no ha perjudicat els individus portadors, que han pogut sobreviure i reproduir-se amb normalitat, amb la qual cosa la mutació s’ha transmès a la seva descendència i ha acabat formant part del genoma de l’espècie.

Com que compartim ancestres amb els primats, compartim moltes d’aquestes mutacions inofensives. "Els primats són organismes ideals per entendre’ns com a espècie, no només des del punt de vista evolutiu, sinó més enllà: al seu genoma hi ha informació valuosíssima sobre malalties", assegura Marquès-Bonet.

Amb l’adveniment de la medicina personalitzada, estudiar les mutacions genètiques que donen lloc a una malaltia s’ha convertit en una estratègia terapèutica. Si es coneixen les mutacions que hi ha en l’ADN d’un pacient, en principi es poden dissenyar actuacions per contrarestar o suprimir els seus efectes. El problema és que quan es fa l’anàlisi genètica s’acostumen a identificar milers de mutacions candidates a originar una malaltia. La comparació d’aquestes mutacions amb les dels grans simis, doncs, permet descartar les mutacions comunes i acotar la cerca a un grup més petit de mutacions exclusives del pacient.

Després d’obtenir aquests resultats, Fahr va demanar a Marquès-Bonet més dades genètiques de primats. Amb més informació, podria aconseguir resultats més precisos i per a moltes més malalties. Malauradament, però, al laboratori de Marquès-Bonet no hi havia més genomes de primats per estudiar. Ara bé, l’investigador català tenia una xarxa de contactes de primatòlegs de tot el món teixida al llarg de deu anys de fer recerca sobre aquests animals. "Doncs muntem el projecte", es van dir.

La meitat d’espècies de primat

Al llarg dels anys següents, l’equip científic ha obtingut i analitzat mostres genètiques de 809 individus de 233 espècies de primat. En aquestes mostres hi ha representades gairebé la meitat de les espècies, el 86% de tots els gèneres i la totalitat de les 116 famílies primats del planeta. De totes les espècies analitzades, el 58% estan classificades com a espècies en perill d’extinció per la International Union for Conservation of Nature (IUCN), entre les quals hi ha algunes de les més amenaçades, com, per exemple, el gibó negre, del qual es calcula que queden 1.500 exemplars repartits en hàbitats fragmentats al Sud-est Asiàtic, o el lèmur mostela septentrional, del qual en podrien quedar 40 individus en una regió de tan sols 12 quilòmetres quadrats a Madagascar.

El 80% de les mostres genètiques s’han seqüenciat al Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG) de Barcelona. "Aquest projecte ha sigut un dels més importants en què hem treballat els últims anys", ha explicat el director del CNAG, Ivo Gut, en un comunicat. "Hem desenvolupat una metodologia nova de seqüenciació per analitzar més de 600 genomes de primats", ha afegit.

Un cop obtingudes les dades genètiques de tots aquests primats, l’equip d’Illumina va utilitzar el seu algoritme d’aprenentatge profund PrimateAI-3D per comparar-les amb les dades del Biobank del Regne Unit, que ara mateix disposa de més de 500.000 genomes humans. Així, s’han identificat mutacions que poden alterar la forma de certes proteïnes, canviar-ne el funcionament i, per tant, donar lloc a patologies com el càncer, la diabetis o les malalties cardiovasculars. A més, gràcies a la comparació, s’ha posat una mica de llum a una antiga controvèrsia biomèdica sobre l’origen genètic d’algunes malalties.

A l’hora d’interpretar l’origen genètic d’una malaltia complexa com la diabetis, es pot entendre que respon a una sèrie de mutacions freqüents que es combinen de manera que se n’acumulen els efectes. Però també es pot pensar que, en realitat, la malaltia es produeix com a conseqüència de poques mutacions rares, que encara no es coneixen bé per falta d’informació. "Gràcies a tots aquests genomes de primats i a l’algoritme PrimateAI-3D, hem trobat una muntanya de mutacions rares que contribueixen molt a malalties complexes", assegura Tomàs Marquès-Bonet.

"Trobar la correlació entre mutacions i malalties complexes és molt difícil perquè aquestes malalties es produeixen per efecte de moltes mutacions", explica Toni Gabaldon, investigador ICREA i cap del laboratori de genòmica comparativa de l’Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona (IRB), que no ha participat en l’estudi. "Aplicar la informació dels primats permet obtenir millors resultats i saber si és més probable que una mutació doni lloc a una alteració funcional —continua—, de manera que si s’identifiquen millor els gens que poden estar implicats en la malaltia, s’obre la porta a buscar drogues que interaccionin amb aquests gens". "Conèixer millor els genomes dels primats fa que entenguem millor el nostre", rebla.

Conservació i evolució

A més d’aquesta aplicació biomèdica, els resultats publicats a la revista Science també il·luminen aspectes relacionats amb l’evolució i l’estat de conservació dels primats. L’article principal, signat com a primer autor per Lukas Kuderna, bioinformàtic d’Illumina i investigador de l’IBE, desmenteix la idea que quan una espècie està més amenaçada té menys diversitat genètica. No hem trobat cap relació global entre les categories del risc d’extinció de la IUCN i la manca de diversitat genètica, escriuen els autors.

Això passa en alguns casos, però es tracta de poblacions que han vist com es reduïa el seu hàbitat progressivament i han quedat cada vegada més aïllades, de manera que han perdut les aportacions genètiques d’altres poblacions i han anat guanyant en endogàmia i, per tant, empobrint-se des del punt de vista genètic. És el cas del langur capblanc, endèmic de la província xinesa de Guangxi, el lèmur mangosta de Madagascar o el goril·la oriental. Ara bé, la majoria d’espècies que estan en perill no tenen aquest problema. Si la seva viabilitat com a espècie està compromesa no és per una manca de diversitat genètica sinó per canvis abruptes en les condicions del seu hàbitat, la majoria dels quals estan provocats per l’activitat humana.

Un altre dels articles construeix amb precisió l’arbre evolutiu dels babuïns, un gènere de primats integrat per sis espècies terrestres, totes elles dotades de mans capaces de manipular objectes amb precisió, fortes mandíbules i dents esmolades, alguns exemplars de les quals poden arribar a fer 40 quilos.

L’anàlisi revela que els babuïns grocs de l’oest de Tanzània són els primers primats no humans que se sap que han rebut aportacions genètiques de tres llinatges diferents, cosa que, tal com passa amb la història evolutiva humana, suggereix que les relacions entre poblacions i espècies són més complexes del que es pensava: no responen tant a una estructura d’arbre que es va ramificant sinó a una xarxa en què les ramificacions es tornen a creuar amb branques anteriors. "Això demostra que els babuïns són un bon model per estudiar l’evolució dels humans moderns, els neandertals i els denisovans", ha dit en un comunicat Jeffrey Rogers, investigador del Baylor College of Medicine de Houston, als Estats Units, que ha codirigit l’estudi.

Contra les captures il·legals

La recerca que han engegat Fahr i Marquès-Bonet no s’acaba aquí. Ara s’han publicat els resultats procedents de l’anàlisi de 809 genomes, però "ja en tenim més de 2.000 i els estem analitzant", assegura l’investigador català. La investigadora predoctoral de l’IBE Núria Hermosilla, per exemple, ha analitzat els genomes de uacari, uns micos que viuen al nord-oest de la conca amazònica coneguts per la seva cara de color vermell intens. "Gràcies a aquestes mostres genètiques, que estan geolocalitzades, hem vist que hi ha uacaris que són especialistes a viure en boscos inundats, de manera que preservar aquests hàbitats és clau per a la seva conservació", explica Hermosilla.

En una altra línia de recerca, la també investigadora predoctoral Irune Ruiz ha recopilat més de 300 genomes de goril·la a partir de mostres fecals, pèls i exemplars procedents de museus. L’objectiu de la seva recerca és conèixer les variants genètiques característiques de cada zona habitada per aquests grans simis i construir un mapa genètic de l’espècie. D’entrada, això aportarà coneixement sobre l’evolució dels goril·les i la seva diversitat genètica actual. A més, gràcies a aquest mapa, assegura Ruiz, "si es produeix una captura il·legal es pot identificar la regió de procedència de l’individu capturat per, primer, retornar-lo al seu lloc d’origen i, segon, avisar les autoritats locals que s’estan produint aquestes captures".