Xavier Trepat: "El moviment de les cèl·lules tumorals és un problema de la física i obeeix, com el de les estrelles, a les lleis de Newton"

Si no s'hagués dedicat a la ciència, en Xavier Trepat, físic i enginyer, hagués sigut músic. Durant anys va tocar al grup de jazz La Locomotora Negra, fins que van penjar les partitures, i encara ara continua deixant-se caure en alguna jam session amb el seu trombó. Per sort per a la recerca, aquest investigador Icrea a l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) va optar per la física i, a l'acabar, es va decantar per plantejar-se algunes de les qüestions encara per respondre d’un àmbit, aleshores, molt allunyat del seu: la biologia.

“No és que fos un visionari, va ser simplement per curiositat –s’excusa, amb un somriure–. Sentia que el segle de la física havia estat el XX, que era quan s’havien fet els descobriments realment engrescadors i espectaculars, i em semblava que les grans preguntes de la meva generació de científics estaven en les ciències de la vida”.

Després de llicenciar-se en física i enginyeria electrònica a la Universitat de Barcelona, va fer un doctorat a la Facultat de Medicina, i d’allà va anar a fer un postdoctorat a l’Escola de Salut Pública de Harvard (EUA) el 2004. En tornar, primer es va reincorporar a la UB el 2008 i, finalment, va fitxar per l’Ibec.

Trepat és una d’aquelles ments brillants i creatives capaces d’acostar-se a problemes complexos, com ara la formació de les metàstasis del càncer, de manera original. Per això, si el googlegen, trobaran que se’l reconeix com un dels pioners i creadors d’un nou àmbit científic, la mecanobiologia, que uneix, precisament i per primer cop, la física i les ciències de la vida.

Les seves contribucions per comprendre qüestions crucials de les cèl·lules li han valgut nombrosos reconeixements. L'últim el de la Fundació Lilly 2024, que ha rebut aquesta setmana i que en aquesta edició també ha reconegut Xavier Montalbán, director del Centre d’Esclerosi Múltiple de Catalunya (Cemcat), vinculat a l’Hospital Vall d’Hebron. Recentment, a més, Trepat també ha estat guardonat amb el Premi Rei Jaume I en la categoria de recerca biomèdica.

 Enhorabona pels dos premis.

— Quines coses, eh? Quan vaig començar a treballar en aquest àmbit, ningú no em feia ni cas. Vaig fer el doctorat a la Facultat de Medicina de la Universitat de Barcelona, amb dos investigadors que començaven a interessar-se per la física de les cèl·lules. Després, a Harvard vaig estar quatre anys amb un pioner en aquest àmbit investigant diversos problemes complexos, com ara el càncer. I recordo que ningú no s’hi interessava. Intentàvem publicar un estudi, i ni cas. Intentàvem aconseguir finançament, i ni cas. I ara, vint anys després, em donen un premi com a reconeixement de la importància cabdal que té ajuntar les dues disciplines, la física i la biologia, dos mons que fins ara no es parlaven.

Per què?

— Perquè des de la física abordar la cèl·lula era extremadament complex. M’explico: recentment s’ha estrenat una sèrie en una plataforma que parla del problema dels tres cossos, un dels més fonamentals en la física i l’astronomia. Aquest problema va sobre la interacció gravitatòria entre tres objectes massius en moviment, com ara tres planetes que s’atreuen entre si. Doncs bé, ja resulta molt complicat predir com seran les trajectòries, segurament caòtiques, d’aquells tres cossos, i són només tres. Ara anem a la cèl·lula, on hi ha més de 20.000 gens i proteïnes, l’equivalent a tenir 20.000 cossos interaccionant de manera complexa. És una bogeria! Suposa un entorn realment complicat que tirava enrere els físics.

A vostè no.

— [Riu] Quan vaig començar a treballar en aquest àmbit, tenia molta curiositat. Tradicionalment, l’activitat de les cèl·lules s’havia estudiat des d’una perspectiva bioquímica. Però, per exemple, que una cèl·lula mare es transformi en una neurona o en una cèl·lula òssia depèn de si detecta que el seu entorn és tou com el cervell o dur com els ossos. I això és mecànica, és física. Tampoc no pots entendre com una cèl·lula s’escapa d’un tumor primari i viatja a un altre teixit de l’organisme per generar una metàstasi sense comprendre com genera forces. I per això, novament, es requereix de la física. El moviment de les cèl·lules és un problema de la física i obeeix, com tots els moviments –el de les estrelles, els dels avions, el dels humans–, a les lleis de Newton.

Això és la física de la cèl·lula, un nou àmbit que ha contribuït a crear.

— Si tens un tumor amb moltes mutacions, però les cèl·lules cancerígenes no es mouen, no aniran a altres parts del cos ni formaran metàstasi. I aleshores un cirurgià podrà erradicar la majoria dels tumors i la malaltia es controlarà. No hi hauria tants problemes ni el càncer mataria tants milers der persones cada any. Malauradament, les cèl·lules tumorals sí que es mouen. Durant molt de temps només vam poder assumir que es movien perquè les trobàvem en els teixits que biopsiàvem dels pacients. Teníem una foto estàtica del que estava passant. Nosaltres vam contribuir a desenvolupar tecnologia per veure en temps real en animals vius com les cèl·lules canceroses s’escapen del tumor cap als vasos sanguinis fins a arribar a un altre teixit o òrgan en què s’enganxen per fer una metàstasi. Però la física és més que això, es necessita mesurar les forces, que és una de les coses en què ens hem especialitzat al laboratori, a més del moviment.

Juntament amb el grup que dirigeix l’oncòleg Eduard Batlle, de l’Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona heu descobert que les cèl·lules mare del càncer colorectal canvien les seves propietats per fer metàstasi.

— Col·laborem estretament amb l’Eduard Batlle. És un dels millors biòlegs del càncer del món.

Aquesta setmana, de fet, rebia el Premi Nacional de recerca, que atorguen la Generalitat i la Fundació Catalana per a la Recerca i la Innovació.

— És molt crack! Ell havia vist que en els tumors no totes les cèl·lules es comporten igual. Les mare són les que tenen més potencial per dividir-se i fer créixer el tumor, mentre que les diferenciades són més bones movent-se i escapant-se del tumor. Això ho ha descobert el grup de l’Eduard Batlle, i també que les cèl·lules canceroses poden passar d’un estat a un altre: la mare es pot convertir en diferenciada i al revés. I tota aquesta plasticitat que tenen els tumors els és un gran avantatge, esclar. Al projecte que hem fet junts ens hem preguntat si aquesta plasticitat dels diferents tipus de cèl·lules en un tumor els permet comportar-se de maneres diferents per fer funcions més especialitzades.

Què vau trobar?

— Gràcies al finançament rebut de La Marató de TV3, vam començar a treballar plegats. L’Eduard va desenvolupar organoides derivats de pacients que reproduïen bona part de la complexitat de les cèl·lules del tumor. Havien manipulat els tumors per poder marcar les cèl·lules mare i les diferenciades. Això era perfecte per a nosaltres perquè podíem agafar els organoides dels pacients i estudiar el comportament que tenien. I, efectivament, vam constatar que les cèl·lules tenien comportaments físics diferents, que les cèl·lules es movien de manera diferents i resistien de manera diferent als estímuls mecànics.

Quines implicacions té aquesta troballa?

— Quan agafes una cèl·lula i li apliques una força, les cèl·lules mare aguanten, però les diferenciades moren, perquè són més fràgils. Aquesta característica és clau perquè s’han de moure per espais molt petits, com són els vasos sanguinis, i per teixits molt densos que, al travessar-los, és probable que la membrana cel·lular exploti i morin. Les cèl·lules mare sí que tenen la capacitat de moure’s eficientment per aquests espais. Aleshores, el que hem vist és que les cèl·lules cancerígenes aprofiten aquesta plasticitat per canviar d’un estat a un altre i anar superant els obstacles que es van trobant en el procés de formar metàstasi. Al final, és un procés altament improbable però malauradament prou probable per matar un milió de persones cada any.

Aquest superpoder només el tenen les cèl·lules canceroses?

— No, les canceroses s’aprofiten de capacitats que tenen les cèl·lules, i només en funció d’estímuls mecànics, com ara la força aplicada, poden canviar d’un estat a un altre. Te’n posaré un altre exemple. També tenim un projecte amb en Batlle per investigar perquè, en el cas de les immunoteràpies, les cèl·lules T de defensa no són capaces de penetrar en els tumors colorectals. En aquestes cèl·lules immunitàries el moviment és clau: han de recórrer l’organisme i poder combatre patògens o cèl·lules tumorals. Tanmateix, en alguns tumors no són capaces d’entrar-hi per poder-los eliminar.

Per què?

— Hi ha alguns tumors que són més rígids que altres. Per exemple, el càncer de mama sovint es detecta perquè la persona es palpa i nota un bony dur que no és natural. Aquest bony indica que el teixit és molt rígid. Resulta que les cèl·lules, quan es troben amb un teixit rígid, canvien de comportament. Fa anys que estudiem com s’ho fan les cèl·lules per mesurar com de rígid és un teixit i, en funció d’això, comportar-se d’una manera o altra.

Ara que heu descobert el paper clau que tenen les forces físiques en el procés metastàtic, podeu actuar contra elles?

— És el gran repte. No podem actuar contra les lleis de Newton, està clar, però sí que podem desenvolupar fàrmacs que facin que els teixits siguin més tous, cosa que canviarà el comportament de la cèl·lula i farà que el tumor sigui menys agressiu. Un cop entenguem bé com ho fa una cèl·lula per moure’s, podem inhibir-ne els mecanismes. El gran desafiament, però, és com atacar només el moviment de les cèl·lules tumorals, perquè el moviment de la resta de cèl·lules és, evidentment, important. És el repte que té la mecanobiologia per endavant. Hem estat prop de vint anys per descobrir-ne els mecanismes bàsics i els propers vint anys aplicarem aquests mecanismes als pacients.

Tindrem tractaments adreçats a la física de les cèl·lules?

— Seran híbrids, biofísics. També contribuirem al diagnòstic, desenvolupant eines com els laboratoris en un xip que ens permetin fer models per testar fàrmacs i que recapitulin propietats biològiques i físiques dels teixits. A mi m’agrada explicar-ho amb una analogia: abans a les ciències de la vida intentàvem escriure un llibre amb la meitat de l’alfabet. Això permetia només escriure algunes paraules i frases. L’altra meitat que faltava era la física. Ara les hem ajuntat les dues i reescriurem junts com funcionen els sistemes vius de manera completa.