Nous detalls sobre el Parkinson: troben el tipus concret de neurones que perden els malalts

BarcelonaEl cervell humà és tan fascinant com enigmàtic. Malgrat els esforços científics per furgar dins de l’òrgan que ens defineix com a persones, encara en sabem molt poc. Les malalties neurodegeneratives en són un exemple: els orígens de l’Alzheimer o el Parkinson es desconeixen. I sense saber-ne les causes tampoc no s’han pogut identificar tractaments curatius. Per això investigadors d'arreu del món treballen per posar setge a unes patologies dramàtiques per a qui les pateix i per al seu entorn, com l’equip de neurologia de l’Institut Broad del MIT i Harvard dels Estats Units i el laboratori de neurobiologia molecular a l’Institut Karolinska de Suècia, que aquest dijous publiquen a la revista Nature Neuroscience una troballa conjunta que dona noves pistes sobre el desencadenant de la malaltia del Parkinson i permetria obrir el focus per identificar noves dianes terapèutiques per combatre'l.

Els neuròlegs suggereixen que l’origen dels símptomes del Parkinson –moviments lents, tremolors, rigidesa i alteració de l'equilibri i la coordinació– estaria en la mort prematura d'un subconjunt particular de neurones que es transmeten mitjançant la dopamina i no a qualsevol població de cèl·lules nervioses. Sabent això, diuen els autors de l'estudi, es poden explorar teràpies cel·lulars substitutives més específiques o revisar i millorar tractaments farmacològics.

La dopamina és el neurotransmissor més important del sistema nerviós perquè regula funcions com el control motor, l’aprenentatge i l'emotivitat. Des de fa temps se sap que la malaltia del Parkinson es vincula a la pèrdua de les cèl·lules nervioses que utilitzen la dopamina per transmetre’s, les neurones dopaminèrgiques. Aquestes cèl·lules es troben a la substància negra pars compacta, una estructura situada al mesencèfal que rep aquest nom per un pigment que tenyeix els neuròcits. “Aquestes neurones es distingeixen de la resta a nivell macroscòpic perquè són més fosques per la presència de neuromelanina. Són molt visuals i quan la persona té Parkinson, perden el color perquè han degenerat i han acabat morint”, resumeix a l'ARA l’investigador de l’Hospital Clínic en trastorns neurodegeneratius del moviment Mario Ezquerra, desvinculat del projecte.

Liderat pel psiquiatre de la Harvard Medical School Evan Macosko, l’estudi publicat a Nature planteja que el dèficit es produeix especialment en una part de les neurones dopaminèrgiques. L'equip va detectar deu subpoblacions de neurones dopaminèrgiques però van confirmar que només una falta al cervell dels afectats pel Parkinson. Es tracta d’unes cèl·lules neuronals identificables perquè destaca l'expressió del gen AGTR1 i que serien més vulnerables a la degeneració. Fent servir la tecnologia de seqüenciació unicel·lular d'ARN, Macosko i els seus col·legues van aïllar les neurones de dopamina (22.048 en total) de mostres de cervell humà i van mesurar la seva expressió gènica. Després van comparar els resultats dels individus que tenien la malaltia de Parkinson amb els d'individus no afectats i van trobar que només una població cel·lular està clarament reduïda en els malalts que presentaven la neurodegeneració. 

L’estudi també suggereix una possible participació de dues proteïnes, P53 i NR2F2, que regulen l’expressió gènica en neurones dopaminèrgiques AGTR1 i que han estat prèviament associades a la degeneració de neurones dopaminèrgiques en models animals de la malaltia del Parkinson. “El mecanisme precís a partir del qual aquests factors genètics contribueixen a incrementar el risc o com repercuteixen en els canvis detectats per seqüenciació d'ARN unicel·lular és ara per ara desconegut, però l’estudi suggereix una possible participació de la via de senyalització WNT-beta-catenina, que se sap que és necessària també per al desenvolupament de les neurones dopaminèrgiques”, explica a l’ARA Ernest Arenas, investigador i catedràtic de neurologia molecular a l’Institut Karolinska i autor d'un dels estudis publicats.   

Noves teràpies cel·lulars

El Parkinson és una malaltia neurodegenerativa que acostuma a desencadenar-se entre els 50 i els 60 anys. La falta de dopamina fa que el control del moviment es vegi alterat, però de moment es desconeix per què les neurones dopaminèrgiques degeneren d’una manera tan selectiva. La troballa és una nova font d'informació sobre el Parkinson que, si bé no explica per quins motius aquests subgrup de neurones són més vulnerables que altres cèl·lules, centra el focus perquè altres investigadors hi puguin dirigir els esforços i arribar a l'arrel del problema. "Ens detalla millor un subgrup cel·lular de risc, marcat per un determinat patró d'expressió, que fins ara no havíem detectat", afirma Ezquerra.  

Les neurones dopaminèrgiques es van descobrir per primera vegada a principis dels anys 60, però les característiques moleculars associades a la seva vulnerabilitat encara no s'han identificat del tot. Els avenços en la tecnologia de seqüenciació unicel·lular d'ARN i la seva aplicació al cervell humà postmortem han començat a revelar canvis específics del tipus cel·lular en diverses malalties cerebrals. Malauradament, avui dia no hi ha cap tractament que alenteixi el procés neurodegeneratiu. Només es poden donar fàrmacs per al control de símptomes que donen més temps de qualitat de vida però que, a la llarga, poden causar efectes secundaris.

Els autors de l'estudi conclouen que, a mesura que s'aprengui més sobre aquest subtipus de neurones, seria possible desenvolupar tractaments específics, com ara tenir fàrmacs capaços d'activar possibles dianes terapèutiques involucrades en la malaltia que ja estiguin aprovats per a altres malalties. "En el cas de la teràpia cel·lular, coneixem el subtipus de cèl·lula que és necessari substituir i els factors de transcripció que expressen aquestes neurones, uns factors que podrien utilitzar-se per fabricar neurones dopaminèrgiques al laboratori amb la identitat correcta", planteja Arenas. L'expert, però, matisa que és una pretensió a llarg termini, ja que abans caldrà estudiar el comportament d'aquests neuròcits en models per demostrar la seva eficàcia i seguretat, i fer assajos clínics.