Pas de gegant per entendre la causa de l'autisme més freqüent

BarcelonaPas de gegant en la recerca d'un trastorn neurològic que afecta almenys l'1% de la població mundial. Investigadors de l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) han identificat quin és el mecanisme molecular que causa l'autisme idiopàtic, és a dir, el que no està vinculat a una mutació genètica específica i que suposa al voltant del 80% dels casos d'aquesta condició. Segons publiquen els investigadors a la revista Nature, la pèrdua d'un petit segment d'una proteïna anomenada CPEB4, present en totes les neurones, dona com a resultat el desenvolupament de les afectacions de l'espectre autista (TEA).

El descobriment obre la porta a trobar nous fàrmacs capaços de restablir parcialment la funció d'aquesta proteïna alterada i contrarestar així els símptomes de l'autisme. “Sense mutacions, es produeix un error en un mecanisme que regula l'expressió de moltes proteïnes implicades en l'autisme”, va explicar l'investigador ICREA i cap del grup a l'IRB Barcelona Raúl Méndez, en una sessió informativa organitzada pel SMC España: “Aquest error ve determinat per la pèrdua de vuit aminoàcids a CPEB4, que és la proteïna encarregada de l'expressió de centenars de gens relacionats amb aquest trastorn”.

Una directora d'orquestra

Les proteïnes són els “manobres” de les cèl·lules: s'encarreguen de traduir en accions la informació genètica emmagatzemada a l'ADN. Estan compostes per una vintena d'aminoàcids i, junts, proteïnes i aminoàcids, constitueixen els pilars fonamentals de la vida. Podem imaginar les proteïnes com una llarga cadena, formada per baules (els aminoàcids) que, per dur a terme una funció per a la cèl·lula, han d'adquirir una forma tridimensional, plegar-se fent una mena d'origami molecular.

En un estudi anterior del 2018, també publicat a Nature, els investigadors Méndez i el també ICREA Xavier Salvatella, coautors principals d'aquest nou treball, ja van identificar el paper crucial de la proteïna CPEB4 en la regulació d'un centenar de proteïnes neuronals relacionades amb l'autisme. D'alguna manera, és com si CPEB4 actués de directora d'orquestra establint amb quin volum toquen els instruments o proteïnes una partitura determinada.

En aquella primera investigació els científics ja van observar com a les persones amb TEA aquesta proteïna havia perdut un petit segment format per vuit aminoàcids. Un símil: és com si a la directora d'orquestra li haguessin caigut les ulleres i no pogués llegir bé les anotacions per tocar correctament la partitura. En experiments amb ratolins, científics de l'IRB Barcelona ja van comprovar que quan aquest petit conjunt d'aminoàcids es perdia els rosegadors desenvolupaven TEA.

Pèrdua de plasticitat

En aquest nou estudi els investigadors han fet un pas més i han demostrat per què és important aquest segment de la proteïna i per què quan es perd es desenvolupa l'autisme. El motiu, apunten, té a veure amb el procés de formació de memòries o records a llarg termini. Per aprendre, l'ARN fabricat al nucli de la cèl·lula nerviosa –les instruccions de la feina que ha de fer la proteïna– s'ha de portar fins a la sinapsi, el punt de connexió entre dues neurones; la manera com ho fan aquestes cèl·lules nervioses és encapsulant-lo i transportant-lo silenciat. Méndez explica que és “com si fossin gotetes d'oli dissoltes en aigua que a dins contenen molècules silenciades, com ara els ARN missatgers que codifiquen per altres proteïnes implicades en el funcionament de les neurones”.

Aquestes gotetes es formen i es desfan en resposta a senyals cel·lulars i és el que permet la regulació dinàmica de l'expressió dels gens. És a dir, que cada instrument interpreti adequadament cada partitura, seguint la metàfora de l'orquestra. Ara bé, quan aquests vuit aminoàcids no hi són presents, assenyala Salvatella, les gotetes no es dissolen, sinó que es tornen rígides i es converteixen en agregats sòlids. Això fa que els ARN missatgers no s'alliberin quan s'estimulen les neurones, cosa que es tradueix en una disminució de la producció de proteïnes clau per a la funció cerebral. Entre aquests ARN missatgers hi ha molts dels gens que ja havien estat associats amb autisme.

Durant la formació del cervell

Aquesta pèrdua del segment de la proteïna es produeix durant l'etapa de desenvolupament embrionari, quan es forma el cervell. Com que CPEB4 és una proteïna de resposta a l'estrès, els autors del treball llancen la hipòtesi, que no han demostrat, que podria ser que algun factor d'estrès durant l'embaràs, des de l'alimentació fins a una infecció vírica, provoqués l'error.

Aquest mecanisme fallit també podria tenir implicacions en l'envelliment, atès que a causa de la pèrdua de plasticitat cerebral pròpia de l'edat les neurones podrien perdre capacitat de formar i desfer aquestes gotetes, cosa que podria impedir el correcte funcionament neuronal i afavorir l'aparició de malalties neurodegeneratives.

Segons els autors d'aquest treball, el fet d'haver comprès el mecanisme molecular pel qual es desenvolupa l'autisme idiopàtic posa damunt la taula la possibilitat d'evitar que es formin agregats amb fàrmacs. "Al laboratori in vitro hem demostrat que és plausible i, en ratolins, en resultats molt preliminars, hem vist que podem revertir el trastorn. Per això ara treballarem per demostrar que funciona en neurones, després en animals i finalment en humans”, afirma Salvatella. El camí és llarg, però molt prometedor.