¿I si es poguessin fer fàrmacs sense utilitzar rates de laboratori?

El 1937, una companyia farmacèutica nord-americana va introduir un nou elixir per tractar la faringitis estreptocòccica i va desencadenar, sense voler, una catàstrofe sanitària. El producte, que no s’havia provat en humans ni animals, contenia un dissolvent que va resultar tòxic. Van morir més de cent persones.

L’any següent el Congrés dels EUA va aprovar la Llei Federal de Seguretat d’Aliments, Medicaments i Cosmètics, que obligava les companyies farmacèutiques a presentar a l’Administració d’Aliments i Medicaments (FDA) les dades referides a la seguretat dels nous medicaments abans de posar-los a la venda; començava l’època de les proves de toxicitat amb animals.

Ara potser comença un nou capítol en el desenvolupament de fàrmacs. La llei de modernització 2.0 de l’FDA, aprovada a finals de l’any passat, autoritza els fabricants de fàrmacs a obtenir les primeres dades de seguretat i eficàcia amb eines noves d’alta tecnologia, com ara òrgans de bioenginyeria, òrgans en xips i fins i tot models informàtics, en comptes d'haver de recórrer a animals vius.

Altres organismes i països segueixen una evolució semblant. El 2019, l’Agència de Protecció del Medi Ambient dels EUA va anunciar que reduiria els experiments amb mamífers amb l’objectiu d’erradicar-los al cap d’un temps. El 2021, el Parlament Europeu va demanar que es dissenyés un pla per anar suprimint de mica en mica els assajos amb animals.

Una confluència de factors

Aquestes mesures són, segons els experts, el resultat d’una confluència de factors, com ara l’evolució de l’opinió pública en matèria d’animals i el desig que el desenvolupament de fàrmacs sigui més barat i ràpid. Però el que en definitiva fa que aquestes mesures siguin factibles és l’aparició d'alternatives sofisticades als experiments amb animals.

Encara és aviat per a aquestes tecnologies, moltes de les quals s’han de perfeccionar, estandarditzar i validar abans d’aplicar-les de manera sistemàtica al desenvolupament de fàrmacs. I fins i tot els defensors reconeixen que segurament els assajos amb animals trigaran a desaparèixer.

No obstant això, cada vegada tenen més adeptes els mètodes sense animals, cosa que, en última instància i també segons els experts, podria contribuir a accelerar el desenvolupament de fàrmacs, millorar els resultats en els pacients i alleujar les molèsties que han de suportar els animals de laboratori.

“Els animals són només un substitut que ens permet preveure què li passarà a un ésser humà”, explica Nicole Kleinstreuer, directora del Centre Interinstitucional del Programa Nacional de Toxicologia dels EUA, que es dedica a l’avaluació de mètodes toxicològics alternatius. I afegeix: “Si de debò aconseguim un model totalment vàlid, ja no necessitarem els animals”.

L’ètica aplicada als animals

Fa dècades que els defensors dels drets dels animals pressionen per limitar aquesta mena d’experiments i tenen un públic cada vegada més receptiu. En una enquesta feta per Gallup el 2022, el 43% dels nord-americans opinaven que els assajos mèdics amb animals eren “reprovables moralment”, una xifra superior al 26% del 2001.

Elizabeth Baker, directora de polítiques de recerca del Physicians Committee for Responsible Medicine, una organització nord-americana sense ànim de lucre que promou les alternatives als assajos amb animals, creu que limitar aquesta mena d’experiments “és important per a molta gent i per molts motius": "L’ètica aplicada als animals és, de fet, un motor força potent”.

Però no és l’únic. Els experiments amb animals també requereixen molt de temps, són cars i de vegades tenen el problema de l’escassetat. En el desenvolupament de fàrmacs, sobretot hi abunden els fracassos, i molts medicaments que en animals semblen prometedors en els humans no funcionen. Com diu Thomas Hartung, que dirigeix el Centre d’Alternatives per als Experiments amb Animals de la Universitat Johns Hopkins: “No som rates de 70 quilos”.

A més, hi ha nous tractaments d’última generació que es basen en productes biològics, com ara anticossos o fragments d’ADN, que poden estar destinats a objectius específics dels humans.

“Hi ha molta pressió, per raons no només ètiques sinó també econòmiques i, a més, hem de tancar de debò les bretxes de seguretat i adaptar-nos a coses més modernes i adequades als humans”, afirma Hartung. (És l’inventor d’una patent de la Universitat Johns Hopkins per a la producció d’orgànuls cerebrals. Percep drets d’autor de l’empresa que ha adquirit la llicència d’aquesta tecnologia i per a la qual fa de consultor.)

Una nova biologia

Aquests últims anys, els científics han trobat mètodes més perfeccionats per recrear la fisiologia humana al laboratori. Han après a induir les cèl·lules mare humanes a agrupar-se en una petita massa tridimensional, denominada orgànul, que presenta alguns dels trets fonamentals d’òrgans humans com el cervell, un pulmó o un ronyó.

Amb aquests miniòrgans els científics poden analitzar les característiques fonamentals de les malalties o provar tractaments, fins i tot en pacients concrets. En un estudi del 2016, els investigadors van fer uns minibudells a partir de mostres de cèl·lules de pacients amb fibrosi quística i tot seguit van utilitzar aquests orgànuls per predir quins respondrien als nous fàrmacs.

Els científics també fan servir impressores 3D per produir orgànuls a escala i per imprimir tires d’altres tipus de teixit humà, com ara la pell.

Hi ha un altre mètode consistent en els “òrgans en un xip”. Aquests dispositius, aproximadament de la mida d’una pila AA, contenen uns canals minúsculs que es poden revestir amb diferents tipus de cèl·lules humanes. Els investigadors poden bombar fàrmacs a través dels canals per simular-ne el recorregut per una part determinada del cos.

En un estudi recent, la companyia biotecnològica Emulate, que fabrica aquesta mena d’òrgans, va utilitzar un fetge en un xip per analitzar 27 fàrmacs que ja havien estat estudiats. Tots els fàrmacs havien superat els experiments inicials amb animals, però després va resultar que alguns causaven toxicitat hepàtica als humans. El fetge en un xip va aconseguir detectar el 87% dels compostos tòxics, tal com van informar els investigadors al desembre a la publicació Communications Medicine.

Els científics també poden enllaçar sistemes diferents –vinculant un cor en un xip amb un pulmó en un xip i amb un fetge en un xip– per estudiar els efectes d’un fàrmac en tot un sistema interconnectat. “Crec que és el futur”, diu Nicole Kleinstreuer.

Models computacionals

No calen cèl·lules reals per a totes les noves eines. També hi ha models computacionals que serveixen per pronosticar si un compost amb unes determinades característiques químiques pot ser tòxic, en quina quantitat es distribuirà pels òrgans i amb quina rapidesa es metabolitzarà.

Els models es poden ajustar per representar tipus diferents de pacients. Per exemple, un científic podria fer proves per descobrir si un fàrmac que funciona en adults joves seria segur i eficaç per a persones de més edat, que solen tenir la funció renal reduïda

“Si pots identificar els problemes ben aviat amb un model computacional, t’estalvies equivocar-te de camí amb aquestes substàncies químiques”, afirma Judith Madden, experta en assajos químics amb ordinador a la John Moores University de Liverpool. (Judith Madden també és cap de redacció de la revista Alternatives to Laboratory Animals.)

Com ella mateixa informa, alguns d’aquests mètodes ja fa anys que existeixen, però gràcies als avenços de la tecnologia informàtica i la intel·ligència artificial són cada vegada més potents i estan més perfeccionats.

Les cèl·lules virtuals també són prometedores. Per exemple, els investigadors poden modelar cèl·lules del cor humà amb “un conjunt d’equacions que descriuen tot el que passa a l’interior de la cèl·lula”, tal com explica Elisa Passini, directora del programa per al desenvolupament de fàrmacs al National Centre for the Replacement, Refinement and Reduction of Animals in Research, o NC₃Rs, de la Gran Bretanya.

En un estudi del 2017, Elisa Passini –aleshores investigadora a la Universitat d’Oxford– i els seus col·legues van concloure que aquestes cèl·lules digitals eren millors que els models animals per pronosticar si una sèrie de fàrmacs causarien problemes cardíacs als humans.

Els científics construeixen ara òrgans virtuals sencers, que en un futur es podrien interconnectar en una mena d’ésser humà virtual, afegeix Passini, tot i que part d’aquest estudi encara està en fase inicial.

A curt termini, potser seria més factible un animal virtual de laboratori. Això és el que creu Cathy Vickers, cap d’innovació de l’NC₃Rs, que col·labora amb científics i companyies farmacèutiques per desenvolupar el model digital d’un gos que pugui servir per fer les proves de toxicitat dels fàrmacs. I afegeix: “Fer un gos virtual encara és un gran repte. Però es tracta d’arribar a ser-ne capaços, d’agafar embranzida”.

Reduir o substituir

Segons els experts, moltes de les possibles alternatives als animals necessitaran més inversió i desenvolupament abans no se’n pugui fer un ús generalitzat. A més, també tenen les seves pròpies limitacions. Per exemple, la qualitat dels models informàtics depèn de les dades en què es basen, i disposem de més dades sobre uns determinats tipus de compostos, cèl·lules i resultats que no sobre unes altres.

Els científics afirmen que, ara com ara, aquests mètodes alternatius serveixen per pronosticar resultats relativament senzills i a curt termini –com ara la toxicitat aguda– més que no pas els complicats i a llarg termini; per exemple, si l’ús d’una substància química durant mesos o anys augmenta el risc de càncer.

I els experts discrepen sobre la capacitat d’aquests mètodes alternatius per substituir del tot els models animals. “Treballem decididament per un futur en què siguem capaços de substituir-los del tot”, afirma Nicole Kleinstreuer, encara que reconeix que podríem trigar dècades, “si no segles”.

Però uns altres diuen que aquestes tecnologies s’han de considerar un complement dels experiments amb animals, no substitutes. Per a Matthew Bailey, president de la National Association for Biomedical Research –una organització sense ànim de lucre que defensa l’ús responsable dels animals en la recerca–, els fàrmacs que resulten prometedors en orgànuls o models informàtics encara s’han de provar en animals: “Els investigadors han de poder veure tot el que passa en l'organisme complex d’un mamífer abans de rebre l’autorització per passar als assajos clínics amb humans”.

Tot i això, aquesta estratègia més conservadora també podria resultar beneficiosa, segons Nicole zur Nieden, toxicòloga del desenvolupament a la Universitat de Califòrnia a Riverside, que creu que la perspectiva de la substitució total dels experiments amb animals no és realista.

En concret, diu que els nous mètodes poden ajudar els científics a detectar i descartar un nombre més elevat de compostos ineficaços i perillosos abans de passar als assajos amb animals. Així els investigadors haurien de fer menys estudis amb éssers vius, que estarien exposats a menys substàncies químiques: “Podrem reduir moltíssim el patiment dels animals de laboratori”.