Les "portes ocultes" que poden revolucionar el disseny de fàrmacs contra el càncer o l'Alzheimer

BarcelonaHi ha malalties d'origen genètic que la ciència encara no ha aconseguit aturar. Però hi ha bones notícies: el nombre de possibles dianes terapèutiques que hi ha a la superfície de les proteïnes humanes és molt més elevat del que es creia, segons ha demostrat un equip d'investigadors del Centre de Regulació Genòmica (CRG) de Barcelona. Una tècnica innovadora ha revelat l’existència de multitud de "portes ocultes" que controlen la funció d'algunes proteïnes, els llocs al·lostèrics, i que podrien utilitzar-se com a blanc farmacològic per canviar dràsticament l’evolució de malalties tan diverses com la demència, el càncer i les malalties infeccioses. Tota una revolució que va gestar-se ara fa tres anys i que podria canviar les regles del joc per al descobriment de teràpies: es podrien desenvolupar medicaments més segurs (que generin menys efectes secundaris), més intel·ligents (que bloquegin només les proteïnes que causen la malaltia) i més eficaços (que frenin la progressió). Els resultats s’han publicat aquest dimecres a la prestigiosa revista Nature i són d'accés obert perquè més laboratoris puguin identificar dianes potencials de manera més precisa i dirigida.

La gran majoria de fàrmacs a l'abast interactuen amb el lloc actiu d'una proteïna, és a dir el punt on una molècula encaixa per activar o desactivar la molècula que desencadena la malaltia. El problema amb aquestes teràpies és que molts llocs actius de moltes proteïnes són molt similars i, per tant, els fàrmacs tendeixen a unir-se i inhibir moltes molècules diferents alhora, tant les que provoquen la malaltia com les que no hi tenen res a veure. Quan això passa, apareixen els efectes secundaris. Des de fa 70 anys la comunitat científica ha identificat altres dianes terapèutiques contra les quals hi ha medicaments més eficaços i segurs, els llocs al·lostèrics, que són les parts d’una proteïna amb capacitat reguladora i moduladora però que s'ubiquen fora de les zones de contacte amb altres proteïnes. La seva particularitat és que són molt específiques per a cada proteïna i, com poden controlar les funcions de la proteïna a distància, com si fos un interruptor de la llum, segons la coautora de l’estudi, Júlia Domingo, es poden dissenyar fàrmacs més intel·ligents".

"No és només que aquests potencials llocs terapèutics siguin abundants, sinó que hi ha proves que demostren que es poden manipular de moltes maneres diferents. En lloc de només activar-los i desactivar-los, podríem modular-ne l’activitat com si fos un termòstat. Des del punt de vista de l’enginyeria, és com trobar or, perquè ens dona prou espai per dissenyar fàrmacs intel·ligents dirigits al que és dolent i que ometen el que és bo", explica l'investigador postdoctoral del CRG i coautor de l’article, André Faure.

Moltes mutacions patògenes, inclosos nombrosos iniciadors de càncers, ho són per aquests efectes al·lostèrics i dirigir el fàrmac exclusivament contra ells permetria obtenir teràpies molt més específiques i eficaces. El problema amb els fàrmacs al·lostèrics és que fins ara era extremadament difícil saber on eren i els produïts fins ara, per exemple tractaments contra el VIH o teràpies per a trastorns hormonals, s’han descobert per casualitat. Ara, però, un equip del CRG ha mapejat aquestes dianes tan difícils de trobar en dues de les proteïnes humanes més habituals, cosa que demostra que són més abundants i identificables del que es pensava, fins i tot en llocs que es consideraven "dianes impossibles". Un exemple és el gen RAS, mutat en un terç dels càncers i un dels més alterats en els de pàncrees i colon, contra el que semblava impossible trobar un fàrmac al·lostèric eficaç i l'any passat, després de 40 anys, s'ha aconseguit.

Enginyeria aplicada a la biologia

Els autors de l’estudi van desenvolupar una tècnica anomenada PCA de doble profunditat (ddPCA), que consisteix en "trencar" expressament els aminoàcids que formen una proteïna, que dona lloc a milers de versions diferents de la proteïna amb només una o dues diferències en la seqüència. Aleshores s’analitzen tots els efectes de les mutacions alhora en cèl·lules vives al laboratori. "És com si sospites que falla una bugia però, en lloc de comprovar això, el mecànic desmunta tot el cotxe i revisa totes les peces una per una. Analitzant deu mil coses alhora, identifiquem totes les peces que són realment importants", resumeix el professor d’investigació ICREA Ben Lehner, coordinador del programa de biologia de sistemes del CRG i de l'estudi.

Les dades obtingudes dels experiments s’introdueixen en xarxes neuronals, algoritmes que analitzen les dades imitant el funcionament del cervell humà, i creen mapes complets que determinen la ubicació dels llocs al·lostèrics a la superfície de les proteïnes. Segons els autors, un dels grans avantatges del mètode és que és una tècnica assequible, accessible per a qualsevol laboratori de recerca del món. Domingo assegura que per fer aquests experiments no calen instruments o tecnologies molt específiques o avançades, sinó que la gran majoria d’eines són les bàsiques en qualsevol laboratori de biologia molecular. “Només cal accés a un dispositiu de seqüenciació de nova generació per ADN i un ordinador, que pot ser domèstic. Nosaltres proporcionem uns protocols i un software amb algoritmes que permet extreure dades molt ràpidament”, resumeix. 

Un dels beneficis de la tècnica a llarg termini és el seu potencial per estudiar la funció i l’evolució de les proteïnes. Els autors de l’estudi creuen que, si s’amplia, el mètode podria permetre predir amb precisió les propietats de les proteïnes a partir de les seves seqüències d’aminoàcids. "Forma part d’una visió més àmplia en què la biologia es pot dissenyar mitjançant enginyeria com els avions, els ponts o els ordinadors. Fa més de 70 anys que ens enfrontem als mateixos reptes, però resulta que són més manejables del que ens pensàvem. Si ho aconseguim, s’obrirà la porta a un nou camp amb possibilitats sense precedents", conclou Lehner.

Si s’aconsegueix, això marcaria l’inici d’una nova era de biologia molecular predictiva, que permetria desenvolupar molt més ràpidament nous medicaments i una indústria neta i basada en la biologia. L’esperança dels investigadors és aconseguir dades per a totes les proteïnes humanes que coneixem. "Si comencem a generar mapes d'efectes biofísics de centenars i milers de proteïnes, podrem entendre patrons de canvi en seqüències i canvis en la funció de les proteïnes, i en un futur poder predir exactament com s’altera la proteïna a partir només de la seva seqüència", planteja Domingo.