D'ignorats a guanyar un Nobel: el llegat dels pares de les vacunes del covid

BarcelonaNobel de medicina per als pares de les vacunes d'ARN missatger, la tecnologia que va fer possible la protecció de la gent gran i més vulnerable davant les greus conseqüències del coronavirus. La Reial Acadèmia de les Ciències de Suècia ha atorgat aquest dilluns el prestigiós premi a la bioquímica Katalin Karikó (1955, Hongria) i a l'immunòleg Drew Weissman (1959, Estats Units) "pels seus descobriments sobre modificacions de bases de nucleòsids". La seva troballa va fonamentar el disseny de dues vacunes "efectives" contra una de les crisis més greus a què s'ha enfrontat la humanitat els últims anys: la pandèmia de SARS-CoV-2. "Han salvat milions de vides i han previngut malalties greus en moltes més", ha argumentat el jurat durant l'anunci del premi.

Els investigadors van aportar llum a la interacció entre l'ARN missatger, una molècula que serveix de model químic per transportar la informació codificada fins a les regions on se sintetitzen les proteïnes (els ribosomes), i el sistema immunitari. La seva investigació va néixer quinze anys abans que esclatés la pandèmia, però va ser el 2021 que es va demostrar el gran potencial que tenia. La tasca de Karikó i Weissman, menystinguda durant anys, ha estat fina, de precisió, i ara ha estat reconeguda pels múltiples panys que la tecnologia que han engendrat permet obrir, com ara dissenyar noves eines terapèutiques per a malalties complexes o desateses com el Zika, el VIH, la malària i el dengue, i tractaments contra el càncer.

Karikó s'acabava de llevar quan ha rebut la trucada que la convertia en la tretzena dona en la història que guanyava el Nobel de medicina i, en un primer moment, ni tan sols s'ho ha pogut creure. "Creia que era una broma. Fa només deu anys vaig ser degradada del meu lloc a la universitat i em volien obligar a retirar-me", ha assegurat. De fet, va ser rebutjada una vegada i una altra en convocatòries de beques i subvencions. Weissman, per la seva banda, se n'ha assabentat a través de Karikó, que sorprenentment li ha trucat abans que el jurat del Nobel, i amb qui fa vint anys que treballava braç a braç. "Sempre va ser un somni, però mai m'havia imaginat que podia passar", ha admès.

Per a la immunòloga i experta en malalties zoonòtiques de l'Institut de Salut Global de Barcelona (ISGlobal), Adelaida Sarukhan, era un reconeixement que havia d'arribar tard o d’hora. "Pot semblar que la seva feina és molt recent perquè es va aplicar per primer cop amb les vacunes contra el covid, però fa dècades que van fer la descoberta i, a més, en unes condicions molt adverses. Era un moment en què tot s’articulava al voltant de l’ADN i la teràpia gènica i ningú apostava per l’ARN, però ells van seguir el seu instint", assegura. I afirma: "Amb aquest Nobel s'està reconeixent la perseverança dels investigadors, que és necessària".

Deu anys demanant finançament

L’ARN és una molècula fonamental per a la vida. Dins de tots els nuclis de cadascuna de les cèl·lules que formen el nostre cos hi ha el material genètic (el que anomenem ADN), que conté un manual per fabricar les proteïnes que ens donen forma i ens permeten existir. Cada part del nostre cos sap què ha de fer perquè rep aquestes instruccions. La missió de l’ARN missatger és fer de plantilla perquè el cos fabriqui les substàncies necessàries.

Els anys 80 es van introduir mètodes eficients per produir ARNm sense cultiu cel·lular, anomenats transcripció in vitro. Una dècada després, la comunitat científica es va començar a plantejar fer servir aquesta estratègia davant d'aquelles malalties causades per la falta d'una proteïna i se'n van fer alguns experiments. Però l'ARN era massa inestable –la injecció desencadenava una reacció immune que trencava immediatament l'ARNm– i calia desenvolupar embolcalls molt sofisticats per encapsular-lo i assegurar que entrava a les cèl·lules. L'entusiasme col·lectiu va baixar com un suflé i, en conseqüència, l'aixeta es va tancar: ¿qui voldria finançar una idea tan delicada i cara sense tenir indicis que realment funcionava?

Una jove Katalin Karikó, acabada d'arribar als Estats Units des de la seva Hongria natal com a professora assistent a la Universitat de Pennsilvània, estava convençuda que aquella tecnologia sí que tenia possibilitats. Aviat (com sol passar en el camp científic amb les dones) se la va qualificar de tossuda. Demanava finançament una vegada i una altra. Però sempre li tancaven la porta. Fins que, en una trobada fortuïta a principis dels anys 2000, Karikó va començar a treballar amb l’investigador Drew Weissman, que estava interessat en les cèl·lules dendrítiques, que tenen funcions importants en la vigilància immune i l'activació de respostes induïdes per vacunes.

Junts van treballar a l'ombra en una vacuna contra la sida. L’enfocament, esclar, era fer servir l'ARN missatger. "Durant els vint anys que hem treballat junts abans que ningú se n'adonés o li importés, sèiem en un banc l'un al costat de l'altre a treballar. Normalment, a les 3 o 5 del matí ens enviàvem un correu amb idees noves", ha recordat Weissman. La feina conjunta va fer que s'adonessin que les cèl·lules dendrítiques reconeixien l'ARNm transcrit in vitro com una substància estranya, la qual cosa condueix a la seva activació i a l'alliberament de molècules de senyalització inflamatòria. ¿Per què a les cèl·lules de mamífers no es donava aquesta reacció?

13.000 M de dosis al món

Era el 2005 quan hi van trobar la solució. Les molècules d’ARN són cadenes d’altres molècules més petites anomenades nucleòtids. En humans, aquestes bases sovint es modifiquen químicament i els premiats es van preguntar si l'absència de bases alterades a l'ARN transcrit in vitro podria explicar la reacció inflamatòria no desitjada. Per investigar-ho, van produir diferents variants d'ARNm, cadascuna amb alteracions químiques úniques a les seves bases, que van lliurar a les cèl·lules dendrítiques.

Els resultats van ser sorprenents: la resposta inflamatòria gairebé desapareixia quan canviaven les bases a l'ARNm. En concret, Karikó i Weissman es van adonar que si substituïen una d’aquestes molècules, la uridina, per una molècula lleugerament diferent, la pseudouridina, l’ARN missatger no cridava l’atenció del sistema immunitari i podia penetrar a les cèl·lules per produir més proteïnes que abans. En altres paraules: eren capaços de bloquejar l'activació de reaccions inflamatòries i augmentar la producció de proteïnes quan l'ARNm s'alliberava a les cèl·lules.

Els premiats van publicar els seus resultats en un estudi el 2005 que aleshores va rebre poca atenció. "Però va establir les bases per a un desenvolupament d'importància crítica que ha salvat la humanitat durant la pandèmia de covid", assegura l'Institut Karolinska en un comunicat. De fet, a partir del descobriment de Karikó i Weissman, l'interès per la tecnologia de l'ARN missatger va començar a augmentar. El 2010, diverses empreses buscaven vacunes contra el virus Zika i el MERS-CoV (un virus estretament relacionat amb el SARS-CoV-2), però amb l'esclat de la pandèmia de covid-19 van demostrar el seu potencial.

A una velocitat rècord i amb una gran adaptabilitat, el món va desenvolupar dues vacunes d'ARNm modificades en bases que codifiquen la proteïna de la superfície del virus. Aquesta vacuna instrueix les cèl·lules per crear la proteïna espiga del SARS-CoV-2, que, al seu torn, estimula el cos a generar anticossos i altres respostes immunes contra el patogen. I des del 2021, s'han administrat més de 13.000 milions de dosis de vacuna contra el covid a tot el món.

Les vacunes i eines terapèutiques d'ARNm viuen ara una revolució que tot just acaba de començar. Científics, empreses de biotecnologia i indústries farmacèutiques treballen ara per identificar noves aplicacions per a la tecnologia de l'ARNm.