Joan Massagué: "Volem atacar la metàstasi abans que sigui metàstasi"

BarcelonaJoan Massagué va ser un dels primers investigadors al món, si no el primer, a establir un programa científic dedicat a l’estudi de la metàstasi. Era l’any 2000. Entrava en territori ignot, ningú més s’hi havia atrevit. 22 anys més tard pot dir que ha entès alguns dels mecanismes clau d’un procés que causa prop del 90% de les morts per càncer. Al seu laboratori de l’Sloan Kettering Institute de Nova York, a més, han començat el desenvolupament de diverses propostes de teràpia que apunten a un paper decisiu de la immunitat en la metàstasi. 

Canviem de mil·lenni i canviem de feina. Què ho fa que sigui així?

— És així. En aquell moment estic lliure, no tinc cap projecte que ens tingui a mi i al meu grup lligats. Podia triar la biologia que més m’interessava. I vaig fer el salt conscient que no hi havia coneixement sobre què feia que un tumor s’escampés. En sabíem molt, de com s’originen els tumors, però no del que passa després. 

Els primers resultats del seu laboratori ja assenyalen punts clau de la metàstasi. 

— El primer pas va ser estudiar per què quan un tumor fa metàstasi s’escampa a més d’un òrgan. Com que no és el mateix colonitzar el cervell que l’os o el fetge, vam imaginar que calien eines diferents. Vam demostrar que és així. La demostració ens va servir per comparar-les i veure’n les diferències. 

Quina mena de diferències?

— Podem veure quins gens estan activats en unes cèl·lules i no en unes altres. I d’aquests gens podem esbrinar quins són els que efectivament serveixen per colonitzar aquell òrgan. El resultat va ser enormement exitós i vam estendre l’estudi a altres formes de càncer. Buscàvem una cosa única. Va ser un temps llarg i de moltes publicacions, més d’una vintena, a les millors revistes, i el descobriment de dues dotzenes de gens implicats en el procés.

S’anaven trobant els gens del procés.

— Sí, però el que realment va ser important va ser adonar-nos que aquestes cèl·lules necessiten adaptar-se per no morir. La majoria de les cèl·lules que surten a fer metàstasi moren. Les que sobreviuen és perquè s’han adaptat a un entorn que en principi és hostil. És a dir, que les cèl·lules tenen eines per sobreviure i per explotar l’entorn que les ha acollit. Arribar a aquesta conclusió va suposar una dedicació de gairebé 14 anys al meu laboratori.

És a dir, que no hi ha gens mutats que calgui trobar.

— En efecte. Fa tot just dos mesos investigadors de l’SKI van publicar un estudi a la revista Cell en el qual s’analitzaven 50 tipus de tumors de 25.000 malalts, amb 21 punts de metàstasi i 100.000 tumors en total. Hi vam mirar els gens coneguts i no en vam trobar ni un de sol, ni una sola mutació, que ens indiqués un gen de metàstasi. Els gens que hi participen estan activats, estan expressats quan no toca.

És així com enceteu la segona etapa. Amb quin plantejament?

— La comencem amb una reflexió. Tot i estar trobant molts gens i obrir la possibilitat de desenvolupar teràpies, sempre parlem de malaltia escampada. De què li serveix al malalt una pastilla en aquestes condicions? Tot i que donin resultat positiu, el problema és que sempre queda un residu amagat en algun racó. 

Què en surt, d’aquesta reflexió?

— Terapèuticament el que interessa són els mecanismes comuns a totes les metàstasis. És probable que siguin per donar servei a funcions o necessitats de les cèl·lules que inicien la metàstasi, però just al principi del procés, quan s’acaben de disseminar entre els diversos òrgans. Tot i que la major part de cèl·lules moren, n’hi ha algunes que sobreviuen i s’hi estan un temps abans no fan metàstasis. Passa sovint que els tumors tornen a aparèixer mesos, anys o fins i tot dècades més tard. És el que en diem metàstasi dorment o latent.

Què significa a efectes pràctics?

— Si trobem mecanismes de supervivència comuns a totes les cèl·lules tindrem una oportunitat terapèutica sense precedents. Podrem atacar la metàstasi abans que sigui metàstasi.

I n'heu trobat.

— Així és. Ja en els primers experiments vam veure mecanismes comuns i cèl·lules en estat latent. Ens interessa sobretot l’etapa en què s’inicia la sembra, quan les cèl·lules es disseminen pels òrgans, i com hi actua la immunitat, si les veu o no.

Així doncs, es tracta de fer visibles les cèl·lules latents i traduir-ho terapèuticament.

— Aquestes són les línies. Hem identificat una molècula que impedeix que les cèl·lules tumorals s’aferrin als vasos sanguinis un cop s’han escapat del tumor primari. Hem verificat que són les cèl·lules mare de la regeneració de ferides. Per tant, la metàstasi és, de fet, la regeneració del tumor. A banda, tots els nostres teixits tenen barreres naturals. Si hi ha alguna disfunció de la barrera, s’activa un conjunt de cèl·lules per reparar-la. Aquest estat, en mans de cèl·lules malignes, activa la metàstasi. 

O sigui, que la cèl·lula que inicia la metàstasi és una cèl·lula mare regeneradora. 

— Que és diferent de la que origina el tumor primari i que s’ha tornat maligne perquè té mutacions. Quan el tumor presenta disfuncions aquestes cèl·lules es mobilitzen, passen a la sang i queden ancorades al llom dels capil·lars per aquesta molècula que sabem bloquejar. Hem desenvolupat anticossos que maten les cèl·lules que expressen aquesta molècula.

I quin paper hi juga la immunitat?

— Quan les cèl·lules malignes estan aïllades i en fase latent la immunitat no les veu, no les detecta. Quan comencen a proliferar, a créixer, és quan es fan visibles i són més vulnerables. En els estudis més recents hem descobert els elements del sistema immune que estan actius per a l’eliminació de les cèl·lules metastàtiques quan intenten progressar.

¿Reforçant aquests elements es podrien eliminar les cèl·lules que inicien la metàstasi?

— La idea és superactivar aquests mecanismes de manera que les cèl·lules metastàtiques latents siguin visibles i la immunitat les elimini. La immunitat és el gran guardià contra la metàstasi.